Функции ангиотензина в организме человека. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в кардиологической практике: современный взгляд на проблему Блокаторы ренин ангиотензиновой системы препараты список

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) в настоящее время являются одним из основных классов лекарственных препаратов, применяемых в кардиологии. К представителям этого класса относятся лозартан, эпросартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Ангиотензин II (АТII) осуществляет свое воздействие через специальные рецепторы, расположенные, в частности, в стенке сосудов, в нервных окончаниях и т.д. Выделены два основных типа АТ-рецепторов - АТ 1 (типа 1) и АТ 2 (типа 2)

Физиологические эффекты АТII, реализующиеся на уровне рецепторов типа 1, вызывают вазоконстрикцию и повышение артериального давления (АД), реабсорбцию натрия в почечных канальцах и в кишечнике, высвобождение альдостерона, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, активацию симпатоадреналовой системы (центральная на пресинаптическом уровне и периферическая в надпочечниках), повышение чувствительности барорецепторов, задержку воды в организме, высвобождение ренина и др. Все эти эффекты АТII вовлечены в регуляцию АД, а также участвуют в поддержании его на высоком уровне при артериальной гипертонии (АГ). Избирательная блокада АТ 1 -рецепторов позволяет не только устранять патологически возросший тонус сосудистой стенки при АГ и предупреждать патологическое ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, но и обеспечивать регресс гипертрофии миокарда и улучшение его диастолической функции (процессы расслабления сердца).

Роль рецепторов АТII типа 2 у человека пока до конца не установлена. АТ 2 -рецепторы представлены в тканях мозга, миокарде, мозговом слое надпочечников, почках, матке и яичниках, вовлечены в развитие вазодилатирующего эффекта, ингибирование клеточного роста, в регуляцию апоптоза и некоторые другие процессы.

Классификация АРА

В клинической практике используют селективные блокаторы АТ 1 -рецепторов. Они являются высокоселективными непептидными соединениями, избирательно блокирующими АТ 1 -рецепторы. По химической структуре АРА можно разделить на следующие основные группы:

1) бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан);

2) небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан);

3) бифениловые нететразоловые соединения (телмисартан);

4) негетероциклические соединения (валсартан).

По фармакокинетическим свойствам АРА делятся на две группы - активные лекарственные вещества и пролекарства (табл. 1 и 2). АТ 1 -блокаторы можно классифицировать и в зависимости от наличия у них активных метаболитов. АТ 1 -блокаторы и их активные метаболиты также различаются в зависимости от характера взаимодействия с АТ 1 -рецепторами. Так, лосартан, эпросартан обратимо связываются с АТ 1 -рецепторами, т.е. являются конкурентными блокаторами рецепторов к АТ. Валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, активный метаболит лозартана EXP-3174 действуют как неконкурентные блокаторы. Особенности фармакокинетики АРА представлены в табл. 1 и 2.

Показания к применению и режим дозирования

Показанием для назначения препаратов данного класса является АГ. Кроме того, их применяют для лечения сердечной недостаточности (как вместо ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента - ИАПФ в случае их непереносимости, так и вместе с ИАПФ). АРА, так же как и ИАПФ, особенно показаны при сочетании АГ с диабетической нефропатией (сахарный диабет [СД] типа II), протеинурии, гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ).

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Особенностью АРА является крайне низкая частота побочных эффектов, сопоставимая с плацебо, что отличает их от антигипертензивных препаратов других групп. Все перечисленные ниже побочные эффекты встречаются в единичных случаях.

АРА противопоказаны при беременности, гиперкалиемии, индивидуальной непереносимости препаратов данной группы. Телмисартан также противопоказан больным с обструкцией желчевыводящих путей. До начала терапии АРА и систематически во время лечения необходим контроль содержания электролитов, мочевины и креатинина в крови.

Взаимодействие

Не отмечено взаимодействия препаратов этой группы с индометацином, варфарином, фуросемидом, дигоксином (кроме ирбесартана), атенололом, гидрохлоротиазидом, амлодипином, пероральными сахароснижающими препаратами, циметидином, ранитидином, кетоконазолом, флуконазолом.

Великолепная переносимость препаратов класса АРА обеспечила им одно из центральных мест в арсенале врача уже с 1990-х годов, поскольку частота побочных эффектов этих лекарственных средств не отличается от таковой плацебо. Это, безусловно, повышает приверженность пациентов к лечению, и здесь препаратам класса АРА нет равных. В настоящее время имеются данные ряда крупномасштабных клинических исследований, свидетельствующие о том, что АРА улучшают выживаемость больных так называемого высокого риска. Концепция выделения группы больных высокого риска была сформулирована в последние годы. Имеется в виду, что у таких лиц повышен риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий - инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, а также смертности и, следовательно, у них особенно активно должны проводиться профилактические и терапевтические мероприятия. Группу высокого риска составляют пациенты с АГ и дополнительными факторами риска, например поражением органов-мишеней, метаболическим синдромом, разными формами ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), СД, поражением почек, церебральными осложнениями (инсульт, перенесенные транзиторные ишемические атаки).

Снижение сердечно-сосудистого риска у больных АГ на фоне лечения АРА показано в ряде крупномасштабных исследований, таких как LIFE (АГ и ГМЛЖ), RENAAL (АГ, СД типа 2, поражение почек), IRMA-2 (АГ, СД типа 2, поражение почек), VALUE (АГ и высокий риск) и др. Так, в исследовании VALUE сравнивали антигипертензивную эффективность представителя класса АРА валсартана с дигидропиридиновым антагонистом кальция III поколения амлодипином при длительном применении, их влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных АГ высокого риска. При применении АРА отмечено достоверное снижение частоты возникновения новых случаев СД даже по сравнению с метаболически нейтральным амлодипином (!), что подтверждает положительное влияние АРА на метаболизм глюкозы. Эти данные имеют большое практическое значение, так как известно, что СД в несколько раз увеличивает сердечно-сосудистый риск. В исследовании ELITE (пожилые больные с ХСН) показано преимущество АРА (лозартана) перед каптоприлом, в исследованиях RENAAL и IDNT выявлены преимущества АРА, в том числе перед антагонистами кальция, у больных с диабетической нефропатией, в исследованиях Val He-FT, СHARM и VALIANT - эффективность АРА у пациентов с ХСН.

Как известно, наличие ГМЛЖ у больных АГ в несколько раз повышает риск ИМ, инсульта, ХСН. Выявлено, что на фоне лечения АРА при одинаковом гипотензивном эффекте риск инсульта снижается в достоверно большей степени по сравнению с терапией

 -блокатором атенололом (исследование LIFE, лозартан в сравнении с атенололом). Это в значительной степени объясняется тем, что АРА обладают кардиопротективным эффектом, вызывая регресс ГМЛЖ, в то время как атенолол подобного действия не имеет. Благодаря результатам данного исследования, АРА первыми из всех классов антигипертензивных средств были рекомендованы при ГМЛЖ (рекомендации ЕОАГ/ЕОК 2007 г., РМОАГ/ВНОК 2004).

Одним из наиболее значимых клинических маркеров повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений и нарушения функции почек у больных АГ и/или СД является микроальбуминурия. Она появляется в среднем через 15 лет при СД типа 1 и через 9 лет при СД типа 2. Однако даже у больных с впервые выявленным СД микроальбуминурия присутствует в 40% случаев.

Препаратами первого выбора для лечения пациентов с диабетической нефропатией являются АРА и ИАПФ. В ряде исследований, в том числе крупных рандомизированных многоцентровых, эти два класса антигипертензивных препаратов продемонстрировали свой нефропротективный эффект. При этом выявлены преимущества АРА над представителями других классов антигипертензивных средств (например, ирбесартана над амлодипином - IDNT).

Это обусловлено тем, что АТII играет ключевую роль в развитии органных поражений при АГ, особенно поражения почек и хронической почечной недостаточности (ХПН). АТII оказывает стимулирующее действие на активность симпатической нервной системы, что влечет за собой увеличение продукции АТII почками и активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, запуск каскада нейрогуморальных и структурно-функциональных изменений, приводящих к развитию протеинурии, клеточной пролиферации, аккумуляции матрикса и в итоге - к развитию гломерулосклероза.

Блокаторы рецепторов к АТII (АРА) являются наиболее перспективной группой препаратов для лечения больных с диабетической нефропатией. Это утверждение базируется на данных ряда крупных рандомизированных исследований (табл. 3).

Все исследования демонстрируют значительный нефропротективный эффект АРА, а также достоверные различия от других классов антигипертензивных препаратов (антагонисты кальция).

В настоящее время одним из наиболее изученных препаратов из группы АРА в отношении возможностей нефропротекции при АГ и СД считается телмисартан, поскольку его эффективность тестировалась в ряде исследований у больных с практически всеми, в том числе и наиболее ранними, стадиями диабетической нефропатии.

Так, в одном из первых рандомизированных исследований DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan and EnalaprIL) сравнивали способность телмисартана (40 мг/сут с титрацией через 4 нед до 80 мг/сут) и эналаприла (10 мг 1 раз в сутки с титрацией через 4 нед до 20 мг/сут) предупреждать развитие диабетической нефропатии у больных АГ (мягкой и умеренной), СД типа 2 и диабетической нефропатией, которую оценивали по прямому измерению скорости клубочковой фильтрации. Период наблюдения составил 5 лет. Установлен выраженный нефропротективный эффект телмисартана, который не уступал эналаприлу, однако телмисартан имеет существенные преимущества перед эналаприлом по переносимости, так как реже вызывает кашель и другие побочные эффекты.

В исследовании TRENDY (Telmisartan versus Ramipril in renal Endothelial Dysfunction) сравнивали влияние телмисартана и другого ИАПФ - рамиприла, обладающего очень высокой тропностью к тканевому звену АПФ, на эндотелиальную функцию и развитие протеинурии у больных СД и мягкой/умеренной АГ с отсутствием белка в анализах мочи или микроальбуминурией. Известно, что способность ИАПФ блокировать активность именно тканевого звена АПФ обеспечивает представителям этого класса препаратов высокий органопротективный, в том числе нефропротективный эффект. При этом рамиприл является одним из четырех ИАПФ, у которых сродство к тканевому звену АПФ превышает таковое у других представителей данного класса. Пациенты в течение 9 нед получали либо телмисартан с титрацией дозы на 3-й неделе с 40 до 80 мг/сут, либо рамиприл с титрацией дозы с 5 до 10 мг/сут. Прием обоих препаратов приводил к значимому повышению продукции NO почечным эндотелием, более выраженному в группе телмисартана. При этом снижение экскреции альбумина за сравнительно небольшой период наблюдения у больных, принимавших телмисартан, было достоверным, в то время как в группе рамиприла значимых изменений этого показателя не отмечено.

Исследование INNOVATION (INcipieNtto OVert: Angiotensin II receptor blocker, Telmisartan, Investigation On type 2 diabetic Nephropathy) продемонстрировало, что телмисартан в дозе 40 мг/сут у больных СД способен предотвращать прогрессирование микроальбуминурии в протеинурию. Так, у 21,2 и 12,8% пациентов, принимавших телмисартан в дозах 80 и 40 мг/сут соответственно, микроальбуминурия регрессировала. При этом ренопротективный эффект имел место и у пациентов с исходно нормальным уровнем АД. Данный факт в очередной раз доказывает дополнительные нефропротективные механизмы телмисартана, напрямую не связанные с его гипотензивным эффектом.

В 2 исследованиях сравнивали нефропротективный эффект телмисартана с другими представителями класса АРА. Так, в исследовании VIVALDI (inVestIgate the efficacy of telmIsartan versus VALsartan in hypertensive type 2 DIabetic patients with overt nephropathy) изучали способность телмисартана и валсартана уменьшать протеинурию у больных СД. Оба препарата практически одинаково уменьшали экскрецию белка у обследуемых пациентов, однако в группе валсартана достоверно чаще требовалось добавление к терапии второго антигипертензивного препарата из-за недостаточного снижения АД. По результатам исследования AMADEO (A comparison of telMisartan versus losArtan in hypertensive type 2 DiabEtic patients with Overt nephropathy), где первичной конечной точкой являлось изменение соотношения альбумин/креатинин суточной мочи, телмисартан достоверно эффективнее лозартана предотвращал прогрессирование протеинурии.

Результаты этих и других крупных исследований нашли отражение в последних европейских рекомендациях по лечению АГ (2007 г.) и, конечно, в российских рекомендациях (2004 г., 2008 г.), где именно АРА и ИАПФ являются приоритетными классами препаратов для лечения больных АГ и СД.

Исходя из изложенного, становится очевидным, почему препараты класса АРА получили показания для предпочтительного назначения в ряде клинических ситуаций у больных АГ (РМОАГ/ВНОК, 2008 г.):

Перенесенный ИМ;

Диабетическая нефропатия;

Протеинурия/микроальбуминурия;

Мерцательная аритмия;

Кашель при приеме ИАПФ.

В последние годы произошел значительный пересмотр позиций на назначение сартанов. Это касается возможности их применения у пациентов высокого риска без сердечной недостаточности. Такой пересмотр показаний произошел после того, как были получены результаты крупномасштабного исследования ONTARGET (The Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial). В данном исследовании изучали эффект телмисартана, рамиприла и их комбинации на частоту сердечно-сосудистых событий и клиническое течение сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ИБС, клиническими проявлениями атеросклероза периферических артерий, перенесших инсульт, с наличием СД, с органными поражениями. Наличие клинических проявлений сердечной недостаточности было критерием исключения. Всего в исследовании приняли участие более 25 тыс. (!) больных, срок наблюдения составил в среднем 56 мес, т.е. почти 5 лет. После рандомизации в рамках двойного слепого метода 8576 больных получали рамиприл в дозе 10 мг, 8542 пациента - телмисартан в дозе 80 мг, а 8502 больных - оба препарата в указанных дозах дополнительно к ранее проводимой терапии. В качестве первичной конечной точки была выбрана комбинация следующих неблагоприятных событий - смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульт и госпитализация в связи с сердечной недостаточностью.

В результате проведенного исследования отмечено возникновение одного из перечисленных неблагоприятных событий (т.е. первичной конечной точки) в группе телмисартана в 16,7%, в группе рамиприла - в 16,5% случаев, достоверных различий между группами не отмечено. Следовательно, телмисартан продемонстрировал высокую эффективность для лечения пациентов высокого риска. При этом по сравнению с рамиприлом у больных на фоне телмисартана была ниже частота кашля (1,1% против 4,2%; р<0,001) и ангионевротического отека (0,1% против 0,3%; р=0,01), хотя частота развития симптоматической гипотензии была выше (2,7% против 1,7%; р<0,001). Следует подчеркнуть, что в этом исследовании участвовали не только пациенты с АГ, но и лица с нормальным исходным АД, поэтому этот, казалось бы, отрицательный для телмисартана момент, напротив, свидетельствует о его высокой антигипертензивной эффективности.

Однако необходимо отметить, что в группе комбинированной терапии при одинаковой частоте развития сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с группой рамиприла (нет достоверных отличий) переносимость была хуже: повышенный риск развития гипотонии с клиническими симптомами и даже синкопальных состояний. Поэтому давно обсуждаемая потенциальная эффективность при сочетанном применении ИАПФ с АРА, особенно для усиления независимых от снижения АД положительных органопротективных механизмов, не только не подтвердилась, но и оказалась наиболее опасной в плане развития нежелательных явлений.

Исследование TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE intolerant subjects with cardiovascular Disease) является частью глобальной программы ONTARGET и было специально организовано для изучения эффективности телмисартана у больных высокого риска, которые из-за непереносимости не могут принимать ИАПФ. В исследование были включены почти 6 тыс. больных с установленной ранее непереносимостью ИАПФ, получавших современную доказанную терапию, которых рандомизировали на две группы - телмисартана 80 мг (n=2954) и плацебо (n=2972). Первичная конечная точка в данном исследовании также была комбинированной - смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульт и госпитализация по поводу сердечной недостаточности. Средняя продолжительность исследования была такой же, как и в исследовании ONTARGET. Результаты свидетельствуют о том, что в группе телмисартана частота неблагоприятных событий, составляющих первичную точку, была равна 15,7%, тогда как в группе плацебо - 17,0%. Однако следует подчеркнуть, что в группу плацебо вошли пациенты, получавшие современную доказанную терапию. При этом частота достижения одной из вторичных конечных точек - сумма смертей от сердечно-сосудистых причин, ИМ и инсультов - была достоверно меньше (13,0%) у больных, получавших телмисартан, чем у пациентов из группы плацебо (14,8%). Кроме того, больных, получавших телмисартан, достоверно реже (на 8%; р=0,025) госпитализировали по сердечно-сосудистым причинам. Естественно, телмисартан продемонстрировал хорошую толерантность у больных с непереносимостью ИАПФ.

В 2009 г. были представлены новые результаты исследования ONTARGET/TRANSCEND, касающиеся изучения эффективности телмисартана в контроле за уровнем АД в течение суток, возможности в кардио- и нефропротекции. Данные по анализу антигипертензивной эффективности с помощью суточного мониторирования АД исходно и через 24 мес лечения телмисартаном и рамиприлом в соответствующих группах больных в исследовании ONTARGET свидетельствовали о том, что эти препараты в дневное время обладают одинаковым антигипертензивным эффектом, а в ночные и предутренние часы телмисартан оказался более эффективным, чем рамиприл (рис. 1).

Как уже указывалось выше, увеличенная масса левого желудочка, или ГМЛЖ, является установленным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому очень важно, чтобы препарат обладал кардиопротективным эффектом - способностью вызывать регресс или предупреждать развитие ГМЛЖ у больных АГ. В исследовании TRANSCEND установлено, что через 5 лет наблюдения телмисартан значительно лучше (на 37%) снижал вероятность развития ГМЛЖ, чем плацебо (при приеме плацебо ГМЛЖ зарегистрирована в 7,8% случаев, при приеме телмисартана - в 4,9%, р<0,001; рис. 2). Здесь также необходимо подчеркнуть, что пациенты в группе плацебо получали стандартную антигипертензивную терапию - диуретики и антагонисты кальция. Полученные результаты подтверждают целесообразность использования АРА не только у больных с АГ и ГМЛЖ для регресса массы миокарда левого желудочка, но и для профилактики ГМЛЖ у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

Наконец, значительное место в исследовании ONTARGET/TRANSCEND отводилось изучению нефропротективных эффектов телмисартана. У больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений влияние телмисартана на почечные исходы не уступало таковому рамиприла. В то же время телмисартан при сравнении с плацебо продемонстрировал значительное снижение риска развития основных неблагоприятных маркеров поражения почек, включая замедление развития микро- и макроальбуминурии (табл. 4).

Телмисартан - новое показание к применению

По результатам исследования ONTARGET/TRANSCEND в октябре 2009 г. FDA (США) одобрила применение телмисартана для снижения риска ИМ, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных старше 55 лет с высоким сердечно-сосудистым риском, которые не способны принимать ИАПФ. В ноябре 2009 г. Европейская комиссия (EMEA) зарегистрировала новое показание для телмисартана. Телмисартан рекомендуется для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости у больных с клиническими проявлениями атеротромботических заболеваний (ИБС, инсульт, поражение периферических артерий) и СД типа 2 с документированными органными поражениями.

Таким образом, в настоящее время АРА являются одним из основных классов препаратов для лечения АГ, ХСН, ИБС. В последние годы доказана эффективность представителя этого класса телмисартана для лечения больных с высоким сердечно-сосудистым риском. Телмисартан стал первым препаратом из класса АРА, который получил официальное показание - снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов в возрасте 55 лет и старше с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Литература

1. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (3-й пересмотр). Кардиоваск. тер. и проф. 2008; 6, Прил. 2.

2. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105-87.

3. The ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547-59.

4. The TRANSCEND investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008, 372: 1174-83.

5. Kintscher U. ONTARGET, TRANSCEND and PRoFESS: new-onset diabetes, atrial fibrillation, and left ventricular hypertrophy. J Hypertens 2009; 27 (suppl. 2): 36-9.

6. Mann J, Schmieder R, McQueen M et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomized, double-blind, controlled trial. Lancet 2008; 372: 547-53.

7. Chatzikyrkou C, Menne J, Haller H. How to achieve renal protection in the light of ONTARGET

 J Hypertens 2009; 27 (suppl. 2): 15-7.

8. Barnett AH, Bain SC, Bouter P et al. Diabetics exposed to telmisartan and enalapril study group. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351 (19): 1952-61.

9. Schmieder R, Delles C, Mimran A et al. Impact of telmisartan versus ramipril on renal endothelial function in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 1351-6.

10. Makino H, Haneda M, Babazono T et al. The telmisartan renoprotective study from incipient nephropathy to overt nephropathy - rationale, study design, treatment plan and baseline characteristics of the incipient to overt: angiotensin ii receptor blocker, telmisartan, investigation on type 2 diabetic nephropathy (INNOVATION) Study. J Int Med Res 2005; 33: 677-86.

11. Galle J, Schwedhelm E, Pinnetti S et al. VIVALDI investigators. Antiproteinuric effects of angiotensin receptor blockers: telmisartan versus valsartan in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2008; 23 (10): 3174-83.

12. Prasad B, Ravi N, Asma K et al. Angiotensin receptor blockers for the reduction of proteinuria in diabetic patients with overt nephropathy: results from the AMADEO study. Vasc Health Risk Manag 2009; 5: 129-40.

Как действуют эти препараты?
Дополнительное лечебное воздействие на организм
Нежелательные эффекты

Антагонисты рецепторов ангиотензина 2 — это группа фармакологических препаратов, которые были разработаны для борьбы с артериальной гипертензией.

Их применение позволяет значительно улучшать общее состояние пациентов, страдающих патологиями сердца и кровеносных сосудов, и достигать заметных клинических результатов.

Как действуют эти препараты?

В организме человека постоянно протекают различные биохимические реакции, ключевую роль в которых играют гормоны. Это химические соединения, при помощи которых головной мозга отдает необходимые указания внутренним органам.

В качестве реакции на действие некоторых факторов внешней среды или изменений, происходящих внутри тела, надпочечники выделяют большое количество адреналина. Этот гормон служит сигналом для почек, которые начинают активно вырабатывать другое химическое соединение — ангиотензин 1 (АТ1). Этот гормон, попадая в кровеносное русло, активизирует нужные рецепторы и запускает процесс своего превращения в ангиотензин 2 (АТ2). А уже ангиотензин 2 служит командой для сужения кровеносных сосудов, повышения артериального давления и выработки в надпочечниках альдостерона — конечного продукта реакции, который отвечает за поддержание высокого артериального давления, увеличение объема циркулирующей крови и образование отеков (то есть задержки жидкостей) в мягких тканях. Когда цепочка реакций завершилась, понизить артериальное давление становится значительно сложнее.

Антагонисты рецепторов ангиотензина 2 не позволяют завершиться указанному циклу химических превращений.

Нервные клетки, чувствительные к уровню АТ2, в большом количестве содержатся на внутренней стенке кровеносных сосудов, в ткани коры надпочечников и в репродуктивных органах. В меньшем количестве они присутствуют в сердечной мышце, почках и головном мозге. Активизация этих рецепторов происходит при попадании на них АТ2.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II подавляют процессы возбуждения, которыми сопровождается повышение уровня этого гормона. Сигнал, который должны передать данные нервные клетки клеткам, отвечающим за образование альдостерона, обрывается, и цепочка реакций остается незавершенной.

При этом препарат блокирует и те нервные клетки, которые отвечают за развитие реакции на повышение уровня АТ2, в частности, за сужение просвета кровеносных сосудов и подъем артериального давления. Проявляя себя как блокаторы ангиотензиновых рецепторов, эти препараты позволяют снизить уже повышенное артериальное давление.

Эффективность данной группы препаратов не оставляет сомнений в тех случаях, когда активация ангиотензина 2 происходит помимо почечно-надпочечниковой системы в тканях внутренних органов. Применяемые для борьбы с гипертонией ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в этом случае не позволяют достичь желаемого результата, поэтому на помощь приходят блокаторы рецепторов ангиотензина. Кроме того, блокаторы рецепторов АТ2 оказывают более мягкое, чем ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, действие на почечный кровоток.

Вернуться к оглавлению

Основные виды и особенности препаратов

В качестве блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) чаще всего используются производные тетразола — ароматического циклического органического химического соединения. Для получения разных видов лекарственных средств его связывают с разными веществами, например, дифенилом.

В результате этой реакции получаются такие известные представители антагонистов рецепторов ангиотензина II, как лозартан и кандесартан. Эти препараты начинают оказывать антигипертензивное действие спустя 6 часов после приема. Постепенно их гипотензивный эффект снижается.

Основная часть продуктов расщепления этих препаратов выводится из организма через желудочно-кишечный тракт и лишь треть — через органы мочевыделительной системы.

Лекарственные средства данной группы оказывают благотворное воздействие при развитии сердечной недостаточности неуточненного происхождения и при высоком риске развития почечной недостаточности, в том числе у больных, страдающих сахарным диабетом.

Связывая тетразол с другими органическими соединениями, получают телмисартан. Этот препарат обладает высокой по сравнению с препаратами первой группы биодоступностью, легко связывается с белками крови, поэтому позволяет понизить артериальное давление в короткие сроки — примерно через 3 часа после применения. При этом эффект продолжается в течение суток, а через несколько недель после начала регулярного приема препарата наблюдается стойкая стабилизация артериального давления.

Наиболее яркими представителями других групп являются эпросартан и валсартан.

Эпросартан плохо распределяется по организму при пероральном применении, поэтому должен приниматься на голодный желудок. При этом его гипотензивный эффект продолжается в течение суток (даже при однократном применении).

После 2-3 недель систематического употребления артериальное давление полностью стабилизируется. Недостатком этого препарата служит то, что при чрезвычайно высоком уровне ангиотензина 2 в крови его эффективность значительно снижается, в тяжелых случаях антигипертензивное действие не оказывается.

Валсартан используется для лечения не только гипертензивного синдрома, но и таких заболеваний, как застойная сердечная недостаточность и острый инфаркт миокарда (в том числе осложненный левожелудочковой недостаточностью).

Снижение давления после приема этого препарата происходит через 2 часа, эффект сохраняется в течение суток, а после двух недель непрерывного приема лекарства в организме пациента накапливается количество действующего вещества, достаточное для полной стабилизации артериального давления.

В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к ангиотензину II, выполняющие различные функции, - ангиотензиновые рецепторы-1 и – 2. .

Ангиотензиновые рецепторы-1 локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени.

Эффекты, опосредуемые ангиотензиновыми рецепторами-1

Вазоконстрикция.
Стимуляция синтеза и секреции альдостерона.
Канальцевая реабсорбция натрия.
Снижение почечного кровотока.
Пролиферация гладких мышечных клеток.
Гипертрофия сердечной мышцы.
Усиление высвобождения норадреналина.
Стимуляция высвобождения вазопрессина.
Торможение образования ренина.

Ангиотензиновые рецепторы-2 представлены в ЦНС, эндотелии сосудов, надпочечниках, репродуктивных органах (яичниках, матке). Количество ангиотензиновых рецепторов-2 в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при повреждении тканей и активации репаративных процессов.

Эффекты, опосредуемые ангиотензиновыми рецепторами-2

Вазодилатация.
Натрийуретическое действие.
Высвобождение NO и простациклина.
Антипролиферативное действие.
Стимуляция апоптоза.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II отличаются высокой степенью селективности к ангиотензиновым рецепторам-1 (соотношение показателей селективности к ангиотензиновым рецепторам-1 и - 2 составляет 10000-30000:1). Препараты этой группы блокируют ангиотензиновые рецепторы-1.

В результате на фоне применения антагонистов рецепторов ангиотензина II повышаются уровни ангиотензина II и наблюдается стимуляция ангиотензиновых рецепторов-2.

По химическому строению антагонисты рецепторов ангиотензина II можно разделить на 4 группы:

Бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан).
Небифениловые производные тетразола (телмисартан).
Небифениловые нететразолы (эпросартан).
Негетероциклические производные (валсартан).

Большинство препаратов этой группы (например, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан) являются неконкурентными антагонистами рецепторов ангиотензина II. Эпросартан - единственный конкурентный антагонист, действие которого преодолимо высоким уровнем ангиотензина II в крови.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II обладают гипотензивным, антипролиферативным и натрийуретическим действиями .

Механизм гипотензивного действия антагонистов рецепторов ангиотензина II заключается в устранении вазоконстрикции, вызванной ангиотензином II, снижении тонуса симпато-адреналовой системы, усилении экскреции натрия. Практически все препараты этой группы проявляют гипотензивный эффект при приеме 1р/сут и позволяют контролировать АД с течение 24 ч.

Так, начало гипотензивного действия валсартана отмечается в пределах 2 ч., максимум - 4–6 ч. после приема внутрь. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется более 24 ч. Максимальный терапевтический эффект развивается через 2–4 нед. от начала лечения и сохраняется при длительной терапии.

Начало антигипертензивного действия кандесартана после приема первой дозы развивается в течение 2 ч. В ходе продолжающейся терапии препаратом в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и в дальнейшем на фоне лечения сохраняется.

На фоне приема телмисартана максимальный гипотензивный эффект обычно достигается через 4-8 недель после начала лечения.

Фармакологически антагонисты рецепторов ангиотензина II различаются по степени сродства к ангиотензиновым рецепторам, что влияет на продолжительность их действия. Так, у лозартана этот показатель составляет примерно 12 ч, у валсартана – около 24 ч, у телмисартана – более 24 ч.

Антипролиферативное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II обусловливает органопротективные (кардио- и ренопротективный) эффекты этих препаратов.

Кардиопротективный эффект реализуется путем регресса гипертрофии миокарда и гиперплазии мускулатуры сосудистой стенки, а также за счет улучшения функционального состояния эндотелия сосудов.

Ренопротективный эффект, оказываемый на почки препаратами этой группы, близок к таковому ингибиторов АПФ, однако отмечаются и некоторые отличия. Так, антагонисты рецепторов ангиотензина II, в отличие от ингибиторов АПФ, оказывают менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, усиливают почечный кровоток и не влияют на скорость клубочковой фильтрации.

К основным отличиям фармакодинамики антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов АПФ относятся:

При назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II наблюдается более выраженное устранение биологических эффектов ангиотензина II в тканях, чем на фоне применения ингибиторов АПФ.
Стимулирующее влияние ангиотензина II на ангиотензиновые рецепторы-2 усиливает вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II.
Со стороны антагонистов рецепторов ангиотензина II отмечается более мягкое влияние на почечную гемодинамику, чем на фоне применения ингибиторов АПФ.
При назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II отсутствуют нежелательные эффекты, связанные с активацией кининовой системы.

Ренопротективное действие препаратов этой группы проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией.

Ренопротективные эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II наблюдаются при использовании их в меньших дозах, чем дозы, дающие гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое значение у больных с тяжелой формой хронической почечной недостаточности или сердечной недостаточности.

Натрийуретическое действие антагонистов рецепторов ангиотензина II связано с блокадой ангиотензиновых рецепторов-1, регулирующих реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек. Поэтому на фоне применения препаратов этой группы экскреция натрия с мочой усиливается.

Соблюдение диеты с низким содержанием поваренной соли потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II: более значительно уменьшается уровень альдостерона, нарастает содержание ренина в плазме, наблюдается стимуляция натрийуреза на фоне неизмененной скорости клубочковой фильтрации. При повышенном поступлении в организм поваренной соли эти эффекты ослабевают.

Фармакокинетические параметры антагонистов рецепторов ангиотензина II опосредованы липофильностью этих препаратов. Лозартан является наиболее гидрофильным, а телмисартан – наиболее липофильным среди препаратов этой группы.

В зависимости от липофильности меняется объем распределения антагонистов рецепторов ангиотензина II. У телмисартана этот показатель наибольший.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II различаются по своим фармакокинетическим характеристикам: биодоступности, периоду полувыведения, метаболизму.

Валсартан, лозартан, эпросартан характеризуются низкой и вариабельной биодоступностью (10-35%). У антагонистов рецепторов ангиотензина II последнего поколения (кандесартан, телмисартан) биодоступность (50-80%) более высокая.

После приема внутрь препаратов антагонистов рецепторов ангиотензина II максимальные концентрации этих препаратов в крови достигаются через 2 ч. При длительном регулярном применении стационарная, или равновесная, концентрация устанавливается через 5-7 дней.

Для антагонистов рецепторов ангиотензина II характерна высокая степень связывания с белками плазмы (более 90%), преимущественно альбуминами, частично с α 1 -кислым гликопротеидом, γ-глобулином и липопротеинами. Однако прочная связь с белками не влияет на плазменный клиренс и объем распределения препаратов этой группы.

У антагонистов рецепторов ангиотензина II длительный период полувыведения – от 9 до 24 ч. Благодаря этим особенностям, кратность введения препаратов этой группы составляет 1 р/сут.

Препараты этой группы подвергаются частичному (менее 20%) метаболизму в печени под действием глюкуронилтрансферазы или микросомальной системы печени с участием цитохрома P450. Последний участвует в метаболизме лозартана, ирбесартана и кандесартана.

Путь элиминации антагонистов рецепторов ангиотензина II преимущественно внепочечный - более 70% дозы. Менее 30% дозы экскретируются почками.

Фармакокинетические параметры антагонистов рецепторов ангиотензина II

Препарат	Биодоступность (%)	Связь в белками плазмы (%)	Максимальная концентрация (ч)	Период полувыведения (ч)	Объем распределения (л)	Экскреция (%)
Препарат	Биодоступность (%)	Связь в белками плазмы (%)	Максимальная концентрация (ч)	Период полувыведения (ч)	Объем распределения (л)	Печеночная	Почечная
Валсартан	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Ирбесартан	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Более 75	20
Кандесартан	42	Более 99	4	9	10	68	33
Лозартан	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Телмисартан	42-58	Более 98	0,5-1	24	500	Более 98	Менее 1
Эпросартан	13	98	1-2	5-9	13	70	30

У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышение биодоступности, максимальной концентрации и площади под кривой «концентрация – время» (AUC) лозартана, валсартана и телмисартана.

Роль гормона ангиотензина для работы сердечно-сосудистой системы неоднозначна и во многом зависит от рецепторов, с которыми он взаимодействует. Наиболее известно его влияние на рецепторы первого типа, которые вызывают сужение сосудов, возрастание кровяного давления, способствуют синтезу гормона альдостерона, что влияет на количество солей в крови и объем циркулирующей крови.

Образование ангиотензина (ангиотонин, гипертензин) происходит путем сложных преобразований. Предшественником гормона является белок ангиотензиноген, большую часть которого вырабатывает печень. Белок этот относится к серпинам, большинство которых тормозят (ингибируют) ферменты, расщепляющие пептидную связь между аминокислотами в белках. Но в отличие от многих из них, ангиотензиноген на другие белки такого влияния не имеет.

Выработка белка повышается под воздействием гормонов надпочечников (прежде всего, кортикостероидов), эстрогенов, тиреоидных гормонов щитовидной железы, а также ангиотензина II, в который этот белок впоследствии преобразуется. Делает ангиотензиноген это не сразу: сначала под воздействием ренина, которые вырабатывают артериолы почечных клубочков в ответ на понижение внутрипочечного давления, ангиотензиноген трансформируется в первую, неактивную форму гормона.

Затем на него оказывает влияние ангиотензин превращающий фермент (АПФ), что образуется в лёгких и отщепляет от него две последние аминокислоты. В результате получается состоящий из восьми аминокислот активный октапептид, известный как ангиотонин II, который при взаимодействии с рецепторами оказывает влияние на сердечно-сосудистую, нервную системы, надпочечники и почки.

При этом гипертензин обладает не только сосудосуживающим действием и стимулирует выработку альдостерона, но и в больших количествах в одном из отделов головного мозга, гипоталамусе, повышает синтез вазопрессина, который влияет на выведение воды почками, способствует появлению чувства жажды.

Рецепторы гормона

В настоящий момент обнаружено несколько типов рецепторов ангиотонина II. Лучше всего изучены рецепторы подтипа АТ1 и АТ2. Большинство воздействий на организм как позитивных, так и негативных, происходит при взаимодействии гормона с рецепторами первого подтипа. Находятся они во многих тканях, больше всего – в гладких мышцах сердца, сосудов, в почках.

Влияют на сужение мелких артерий почечных клубочков, вызывая возрастание давления в них, способствуют реабсорбации (обратному всасыванию) натрия в почечных канальцах. От них во многом зависит синтез вазопрессина, альдостерона, эндотелина-1, работа адреналина и норадреналина, они же принимают участие в освобождение ренина.

К негативным воздействиям относят:

угнетение апоптоза – апоптозом называют регулируемый процесс, во время которого организм избавляется от ненужных или поврежденных клеток, в том числе от злокачественных. Ангиотонин при влиянии на рецепторы первого типа способен притормозить их распад в клетках аорты и коронарных сосудов;
увеличение количества «плохого холестерина», который способен спровоцировать атеросклероз;
стимуляция разрастания гладкомышечных стенок сосудов;
увеличение риска образования тромбов, которые замедляют ток крови по сосудам;
гиперплазия интимы – утолщение внутренней оболочки кровеносных сосудов;
активизация процессов ремоделирования сердца и сосудов, которая выражается в способности органа изменять свою структуру из-за патологических процессов, является одним из факторов артериальной гипертензии.

Так, при слишком активной деятельности ренин-ангиотензиновой системы, которая регулирует давление и объем крови в организме, рецепторы АТ1 оказывают прямое и косвенное воздействие на повышение артериального давления. Также они негативно влияют на сердечно-сосудистую систему, вызывая утолщение стенок артерий, увеличение миокарда и другие недуги.

Рецепторы второго подтипа также распространены по всему организму, больше всего находятся в клетках плода, после рождения их количество начинает уменьшаться. Некоторые исследования позволили предположить, что они оказывают существенное влияние на развитие и рост клеток эмбриона, формируют исследовательское поведение.

Доказано, что число рецепторов второго подтипа может возрастать при повреждении сосудов и других тканей, сердечной недостаточности, инфаркте. Это позволило выдвинуть предположение, что АТ2 участвуют в регенерации клеток и, в отличие от АТ1, способствуют апоптозу (гибели поврежденных клеток).

Исходя из этого, исследователи выдвинули предположение, что эффекты, которые оказывает ангиотонин через рецепторы второго подтипа, прямо противоположны его воздействию на организм через АТ1-рецепторы. В результате стимуляции АТ2 происходит вазодилатация (расширение просвета артерий и других кровеносных сосудов), тормозится увеличение мышечных стенок сердца. Воздействие этих рецепторов на организм находится лишь на стадии изучения, поэтому их влияние мало изучено.

Также почти неизвестна реакция организма на рецепторы третьего типа, которые были обнаружены на стенках нейронов, а также на АТ4, что расположены на эндотелиальных клетках, и отвечают за расширение и восстановление сети кровеносных сосудов, рост тканей и заживление при повреждениях. Также рецепторы четвертого подвида были найдены на стенках нейронов, и согласно предположениям отвечают за познавательные функции.

Разработки ученых в медикаментозной сфере

В результате многолетних исследований ренин-ангиотензиновой системы было создано немало лекарств, действие которых направлено на целенаправленное воздействие на отдельные части этой системы. Особое внимание ученые уделили негативному воздействию на организм рецепторов первого подтипа, что оказывают большое влияние на развитие сердечно-сосудистых осложнений, и поставили задачу разработать лекарства, направленные на блокирование этих рецепторов. Поскольку стало очевидно, что таким образом можно лечить артериальную гипертонию и предупредить сердечно-сосудистые осложнения.

В ходе разработок стало очевидно, что блокаторы рецепторов ангиотензина более эффективны, чем ингибиторы ангиотензин превращающего фермента, поскольку действуют сразу в нескольких направлениях и способны просачиваться сквозь гематоэнцефалический барьер.

Он разделяет центрально-нервную и кровеносную системы, защищая нервную ткань от находящихся в крови патогенов, токсинов, а также клеток иммунной системы, что из-за сбоев идентифицируют мозг как инородную ткань. Также он является барьером для некоторых лекарств, направленных на терапию нервной системы (зато пропускает питательные и биоактивные элементы).

Блокаторы рецепторов ангиотензина, проникнув сквозь барьер, притормаживают медиаторные процессы, что происходят в симпатической нервной системе. В результате угнетается высвобождение норадреналина и уменьшается стимуляция адреналиновых рецепторов, что находятся в гладких мышцах сосудов. Это приводит к возрастанию просвета кровеносных сосудов.

При этом каждый препарат обладает своими особенностями, например, такое влияние на организм особенно сильно выражено у эпроссартана, тогда как воздействие других блокаторов на симпатическую нервную систему противоречивы.

Таким методом лекарства блокируют развитие эффектов, которые гормон оказывает на организм через рецепторы первого подтипа, предупреждая негативное воздействие ангиотонина на сосудистый тонус, способствуя обратному развитию гипертрофии левого желудочка и уменьшая слишком высокое артериальное давление. Регулярный продолжительный прием ингибиторов вызывает снижение гипертрофии кардиомиоцитов, разрастания гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток и т.д.

Также необходимо заметить, что все антагонисты рецепторов ангиотензина характеризуются избирательным действием, которое направленно именно на то, чтобы блокировать рецепторы первого подтипа: на них они воздействуют в тысячи раз сильнее, чем на АТ2. Причем разница во влиянии для лозартана превышает тысячу раз, валсартана – двадцать тысяч раз.

При повышенной концентрации ангиотензина, что сопровождается блокадой АТ1-рецепторов, начинают проявляться защитные свойства гормона. Выражаются они в стимуляции рецепторов второго подтипа, что приводит к увеличению просвета кровеносных сосудов, замедление разрастания клеток и др.

Также при повышенном количестве ангиотензинов первого и второго типа образуется ангиотонин-(1-7), который также обладает сосудорасширяющим и натрийуретическим действиями. На организм он влияет через неидентифицированные АТх рецепторы.

Виды лекарств

Антагонисты рецепторов ангиотензина принято делить по химическому составу, фармакологическим характеристикам, способу связывания с рецепторами. Если говорить о химической структуре, ингибиторы принято делить на следующие виды:

бифениловые производные тетразола (лозартан);
бифениловые нететразоловые соединения (телмисартан);
небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан).

Что касается фармакологической активности, то ингибиторы могут являть собой активные лекарственные формы, которые характеризуются фармакологической активностью (валсартан). Или же быть пролекарствами, которые активизируются после преобразования в печени (кандесартана цилексетил). Некоторые ингибиторы содержат активные метаболиты (продукты обмена веществ), присутствие которых характеризуется более сильным и длительным воздействием на организм.

По механизму связывания препараты делят на такие, что обратимо связываются с рецепторами (лозартан, эпросартан), то есть при определенных ситуациях, например, когда происходит возрастание количества ангитензина в ответ на снижение циркулирующей крови, ингибиторы могут быть вытесненными из мест связывания. Есть и такие лекарства, что связываются с рецепторами необратимо.

Особенности приема препаратов

Больному назначают прием ингибиторов рецепторов ангиотензина при наличии артериальной гипертензии как при слабой, так и тяжелой форме недуга. Повысить эффективность блокаторов способно их сочетание с тиазидными диуретиками, поэтому уже разработаны препараты, что содержат в себе комбинацию этих лекарств.

Антогонисты рецепторов не являются препаратами быстрого действия, на организм они воздействуют плавно, постепенно, эффект держится около суток. При регулярной терапии выраженный лечебный эффект можно увидеть через две, и даже шесть недель после начала терапии. Принимать их можно вне зависимости от приема пищи, для эффективного лечения достаточно раз в день.

Препараты хорошо воздействуют на больных вне зависимости от пола и возраста, в т. ч. и на пожилых пациентов. Организм хорошо переносит все виды этих лекарств, что дает возможность использовать их для лечения больных с уже обнаруженной сердечно-сосудистой патологией.

Блокаторы рецепторов АТ1 имеют противопоказания и предостережения. Они запрещены людям с индивидуальной непереносимостью компонентов лекарства, беременным женщинам и в период лактации: они могут вызвать патологические изменения в организме малыша, результатом чего является его смерть в утробе матери или после рождения (это было установлено в ходе экспериментов над животными). Также не рекомендуют применять эти лекарства для лечения детей: насколько препараты для них безопасны, на сегодняшний день не определено.

С осторожностью врачи назначают ингибиторы людям, которые имеют пониженный объем циркулирующей крови, или анализы показали пониженное количество натрия в крови. Это обычно бывает при терапии диуретиками, если человек находится на бессолевой диете, при диарее. С оглядкой нужно применять препарат при аортальном или митральном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

Нежелателен прием лекарства людям, что находятся на гемодиализе (метод внепочечного очищения крови при почечной недостаточности). Если лечение назначают на фоне почечного заболевания, необходим постоянный контроль концентрации калия и крептинина сыворотки. Неэффективен препарат, если анализы показали повышенное количество альдостерона в крови.