Мутации хромосом и врожденные заболевания. Хромосомные болезни 17 хромосома за что отвечает

Смерть, похожая на сон Каждый новый шаг в науке оказывает свое влияние на изучение сложной и интересной задачи сна. В то время, когда алкалоидам (птомаинам) приписывали значительную роль в заразных болезнях, старались и сон объяснить влиянием сходных веществ. В настоящее

Глава 10. Смерть Говорят, что не в деньгах счастье. Крез, царь древней Лидии, был богат как... да, как Крез, и считал себя счастливейшим из людей. И все же когда он захотел, чтобы это признал и афинский политик Солон, посетивший его страну, тот, к большому неудовольствию царя,

Смерть устарела Сам факт смерти, кстати, тоже вопрос, поскольку еще относительно недавно врачи признавали мертвыми и давали хоронить столько живых, что даже гофмейстер царя Александра III граф Карнице-Карницкий занялся этим вопросом и изобрел трубу, ведущую из гроба в

Процесс накопления знаний означает не только воз­никновение новых связей между нейронами, но и удаление старых связей. В мозгу эмбриона нервные клетки образу­ют значительно более сложную сеть взаимосвязей, многие из которых разрываются и исчезают по мере взросления. Например, у новорожденных половина клеток зрительной коры головного мозга получает импульсы сразу от обоих глаз. Вскоре после рождения в результате радикального об­резания лишних аксонов происходит разделение зритель­ной коры больших полушарий на области, которые обраба­тывают информацию только от левого или правого глаза. Удаление несущественных связей ведет к функциональной специализации областей мозга. Точно так же скульптор ска­лывает лишние части в глыбе мрамора, чтобы освободить скрытое в ней произведение искусства. У слепых от рож­дения младенцев млекопитающих специализации зритель­ной коры мозга не происходит.

Устранение лишних связей между нервными клетками означает не только разрывы синапсов. Гибнут сами клетки. Мы столько раз слышали печальную историю о том, что нервные клетки гибнут и больше не восстанавливаются. За день можно потерять до 1 млн нервных клеток. Но вот у мыши с дефектным геном ced-9 нервные клетки не умирают, что не делает ее умнее. Напротив, такую мышь ждет печаль­ный конец с огромным, но совершенно неразвитым мозгом. У эмбрионов на поздних месяцах развития и у грудных де­

тей нервные клетки гибнут в мозгу с невероятной скоро­стью. Но это не результат болезни, а способ развития мозга. Если бы клетки не гибли, мы бы не могли думать (Hakem R. et al. 1998. Differential requirement for caspase 9 in apoptotic pathways in vivo. Cell 94: 339-352).

Подталкиваемые определенными генами, к которым от­носится ген ced-9, здоровые клетки организма совершают массовый суицид. (Разные гены семейства ced вызывают гибель клеток других органов.) Гибель клеток осуществля­ется в строгом соответствии с предначертанным планом. Так, у микроскопического червя нематоды эмбрион перед рождением из яйца состоит из 1 090 клеток, но затем 131 из них погибает, оставляя взрослый организм ровно с 959 клетками. Эти клетки как будто приносят себя в жертву ради процветания организма наподобие солдат, которые с криком «За Родину» идут в смертельную атаку, или подобно рабочим пчелам, которые погибают, оставляя свое жало в теле незваного гостя. Аналогия, между прочим, не такая уж надуманная. Взаимоотношения между клетками организма действительно напоминают отношения между пчелами в улье. Предки всех клеток организма были когда-то свободно живущими одноклеточными организмами. Их «решение» организовать кооператив, принятое однажды 600 млн лет назад, было следствием тех же причин, которые заставили объединиться в семьи предков общественных насекомых (только произошло это гораздо позже, примерно 50 млн лет назад). Генетически родственные создания, в одном случае на клеточном уровне, а в другом - на уровне орга­низмов, оказались гораздо более устойчивыми к преврат­ностям судьбы, когда распределили между собой функции, оставив репродуктивную функцию в одном случае половым клеткам, а во втором - царице семейства (Ridley М. 1996. The origin of virtue. Viking, London; Raff M. 1998. Cell suicide for beginners. Nature 396:119-122).

Аналогия оказалась настолько хорошей, что позволила ученым лучше понять природу многих неинфекционных соматических заболеваний. Нередко среди солдат возни­кают мятежи, направленные против командования, да и среди пчел дисциплина поддерживается не только инстин­ктом, но и коллективной бдительностью и изгнанием лоды­рей из улья. На генетическом уровне лояльность рабочих пчел своей царице поддерживается тем, что пчелиная мат­ка спаривается сразу с несколькими самцами. Генетическая неоднородность потомства не дает возможности проявить­ся генам, направленным на развал семьи и на возврат к оди­ночному образу жизни. Проблема мятежа является острой также для клеток многоклеточных организмов. Постоянно некоторые клетки забывают о своем патриотическом дол­ге, который состоит в обеспечении всем необходимым по­ловых клеток. Вместо этого они начинают делиться и вести себя как самостоятельные организмы. В конце концов, каж­дая клетка является потомком свободно живущих предков. Прекращение деления идет вразрез с основной тенденцией развития всех живых организмов, а точнее, их генов, - вос­производить самих себя. Во всех тканях организма каждый день появляются мятежные произвольно делящиеся клет­ки. Если организм не сможет их остановить, возникает ра­ковая опухоль.

Но обычно у организма есть средства для подавления мятежа раковых клеток. Каждая клетка содержит систему генов, которые стоят на страже организма и включают про­грамму самоуничтожения при первых признаках бескон­трольного деления клетки. Наиболее известный ген кле­точного суицида, о котором написано множество статей, начиная с того дня, когда он был обнаружен в 1979 году, - это ген ТР 53 , лежащий на коротком плече хромосомы 17. В этой главе мы расскажем о проблеме рака с точки зрения генов, чья задача состоит в обеспечении самоликвидации раковых клеток.

В то время, когда Ричард Никсон в 1971 году объявил вой­ну раку, ученые практически ничего не знали о своем враге, помимо очевидного факта интенсивного деления клеток в пораженных тканях. Также было очевидно, что в большин­стве случаев онкология не является ни инфекционным, ни наследственным заболеванием. Общепризнанным было мнение, что рак - это не отдельное заболевание, а прояв­ление самых разнообразных нарушений функционирова­ния организма, часто связанных с воздействием внешних факторов, которые ведут к неконтролируемому делению клеток. Так, трубочисты «зарабатывают» рак мошонки в результате постоянного контакта с дегтем; рентгеновское или радиационное облучение ведет к белокровию; у куриль­щиков и строителей, работающих с асбестом, развивается рак легких и т.д. и т.п. Также было понятно, что влияние канцерогенных факторов может быть не прямым, а связан­ным с общим ослаблением иммунной системы организма.

На проблему рака под другим углом зрения удалось по­смотреть благодаря открытиям нескольких конкурирую­щих групп ученых. Так, в 1960 году Брюс Эймс (Bruce Ames) из Калифорнии показал, что общим между такими канце­рогенами как рентгеновское облучение и деготь является их способность разрушать ДНК. Эймс предположил, что причина рака кроится в генах.

Другое открытие произошло намного раньше, еще в 1909 году: Пейтон Роус (Peyton Rous) доказал инфекцион­ную природу саркомы цыплят. Его работа долго оставалась незамеченной, поскольку инфицирование довольно слож­но воспроизводилось в эксперименте. Но в 1960-х годах было описано множество новых онковирусов животных, включая вирус саркомы цыплят. В возрасте 86 лет Роус полу­чил Нобелевскую премию за свое давнее открытие. Вскоре были обнаружены онковирусы человека и стало ясно, что целую группу онкологических заболеваний, таких, как рак шейки матки, следует считать в некоторой степени инфек­ционными (Cookson W. 1994. The gene hunters: adventures in the genome jungle. Aurum Press, London).

Как только стало возможным секвенирование (прочте­ние) геномов организмов, ученые узнали, что известный вирус саркомы Роуса несет в себе особый ген, названный src, который ответствен за онкологическое превращение клеток. В геномах других онковирусов были обнаружены свои «онкогены». Так же, как и Эймс, вирусологи увидели генетическую природу онкологии. Но в 1975 году только появившаяся теория о роли генов в развитии рака была перевернута с ног на голову. Оказалось, что страшный ген src имеет совсем не вирусное происхождение. Это нормаль­ный ген любого организма - куриного, мышиного и нашего с вами, - который зловредный вирус саркомы Роуса просто стащил у одного из своих хозяев.

Более консервативные врачи долго отказывались при­знавать генетическую подоплеку онкологических заболева­ний - в конце концов, за исключением некоторых редких случаев, онкология не является наследственным заболе­ванием. Они забывали о том, что геном имеет свою исто­рию не только от поколения к поколению, но и в каждой отдельной клетке организма. Генетические заболевания в отдельных органах или отдельных клетках, хотя и не пере­даются по наследству, все же остаются классическими гене­тическими заболеваниями. В 1979 году, чтобы подтвердить роль генов в возникновении рака, онкологическая опухоль у мышей была вызвана экспериментально путем введения в клетки ДНК из раковых клеток.

У ученых сразу же возникли гипотезы относительно того, к какому классу генов могут относиться онкогены. Безусловно, это должны быть гены, ответственные за рост и деление клетки. Нашим клеткам нужны такие гены для пренатального роста эмбриона и для развития детей, а также для затягивания и заживления ран. Но чрезвычай­но важно, чтобы большую часть времени эти гены остава­лись выключенными. Неконтролируемое включение таких генов ведет к катастрофе. В «куче» из 100 триллионов по­стоянно делящихся клеток у онкогенов есть уйма возмож­ностей обойти запреты и остаться включенными даже без помощи таких мутагенов, как сигаретный дым или солнеч­ный ультрафиолет. К счастью, в клетках также есть гены, роль которых состоит в уничтожении быстро делящихся клеток. Первые такие гены были обнаружены в середине 1980-х годов Генри Харрисом (Henry Harris) из Оксфорда, и им было присвоено имя опухолевых супрессоров. Их действие противоположно активности онкогенов. Свою функцию они выполняют по-разному. Обычно происходит блокирование цикла развития клетки на определенной ста­дии до тех пор, пока механизмы внутреннего контроля не проверят состояние клетки. Если тревога была ложной, клетка будет разблокирована. Стало ясно, что для возник­новения раковой клетки в ней должно произойти два со­бытия: включение онкогена и разрушение гена-супрессора. Вероятность выполнения двух условий довольно мала, но и это еще не конец истории. Обманув гены-супрессоры, рако­вая клетка теперь должна пройти еще один более жесткий генетический контроль. Специальные гены активизируют­ся в результате неестественного деления клетки и дают ко­манду другим генам на синтез веществ, убивающих клетку изнутри. Эту роль берет на себя ген ТР ЧГ

Ген ТР 53 впервые был обнаружен Дэвидом Лэйном (David Lane) в Данди (Dundee), Великобритания. Сначала его при­няли за онкоген. Лишь позже стало известно, что его роль состоит в подавлении раковых клеток. Лэйн со своим кол­легой Питером Холлом (Peter Hall) как-то раз в пабе спори­ли о назначении гена ТР 53 , и Холл предложил на себе, как на морской свинке, доказать противораковую роль гена. Чтобы получить разрешение для проведения опытов на животных, нужно было ждать месяцы, а волонтер был ря­дом. Холл несколько раз облучил небольшой участок кожи на руке, а Лэйн в течение двух недель брал образцы ткани для биопсии. Было обнаружено существенное повышение содержания в клетках белка р53 - продукта гена TP у после­довавшее вслед за облучением. Эксперимент показал, что ген включается в ответ на действие канцерогенного факто­ра. Лэйн продолжил исследования белка р53 как противо­ракового препарата. К моменту выхода этой книги в свет в Данди должны были начаться клинические испытания препарата на группе добровольцев под контролем врачей. Небольшой шотландский городок в устье Тэи, который до сих пор славился лишь мешковиной и мармеладом, посте­пенно превращается в мировой центр онкологических ис­следований. Белок р53 стал уже третьим перспективным противораковым препаратом, разработанным учеными Данди.

Мутация в гене ТР, 3 - одно из необходимых условий ле­тального рака. В 55% случаев рака у людей в раковых клет­ках обнаруживается дефект этого гена, а при раке легких мутация обнаруживается более чем в 90% случаев. У людей с врожденным дефектом гена ТР 53 хотя бы на одной хро­мосоме вероятность возникновения онкологических забо­леваний в юном возрасте достигает 95%. Возьмем, напри­мер, рак прямой кишки. Обычно эта болезнь начинается с мутации в гене-супрессоре АРС. Если в развившемся по­липе произойдет следующая мутация в онкогене RAS, то на месте полипа появляется опухоль аденома. Заболевание переходит в более опасную фазу после третьей мутации в одном пока неопределенном гене-супрессоре. Но опухоль становится летальной карциномой только после того, как произойдет четвертая мутация в гене ТР 53 . Похожие схемы развития применимы к другим формам рака. И всегда по­следней происходит мутация в гене ТР ЧГ

Теперь вы видите, почему ранняя диагностика рака так важна для его успешного лечения. Чем больше становится опухоль, тем большей становится вероятность очередной мутации как в силу общей теории вероятности, так и в ре­зультате все ускоряющейся частоты деления клеток, что ведет к ошибкам в геноме. У людей, предрасположенных к онкологическим заболеваниям, часто обнаруживается мутация в так называемых генах-мутаторах, что ведет к воз­растанию числа случайных мутаций в геноме. К таким ге­нам, скорее всего, относятся гены рака молочной железы, BRCA / и BRCA 2 , о которых мы говорили при рассмотрении хромосомы 13. Раковые клетки находятся под прессом та­кого же эволюционного процесса, который довлеет над популяцией кроликов. Точно так же, как потомки быстро размножающейся пары кроликов вскоре вытесняют своих более пассивных соседей, в раковой опухоли линии быстро растущих клеток вытесняют умеренно растущие клетки. Так же, как в популяции кроликов выживают и оставляют потомство лишь те из них, кто умело прячется от сов и ли­сиц, в раковой опухоли из множества мутаций отбираются только те, которые помогают раковым клеткам успешно противостоять защитным силам организма. Развитие рако­вой опухоли происходит в точном соответствии с эволюци­онной теорией Дарвина. Несмотря на огромное разнообра­зие мутаций, течение онкологических заболеваний сходно в большинстве случаев. Мутации случайны, но направлен­ность селективного процесса и его механизмы одинаковы для всех людей.

Также становится понятным, почему вероятность возник­новения онкологических заболеваний удваивается с каждым десятилетием нашего возраста, являясь преимущественно болезнью пожилых людей. В результате случайных мутаций у части людей в популяции рано или поздно происходят му­тации в генах-супрессорах, таких как TP г или в онкогенах, что ведет к необратимым и часто фатальным последствиям. Доля онкологии среди причин смерти людей колеблется от 10 до 50% в обратной зависимости от уровня развития медицины. Чем лучше врачи справляются с другими забо­леваниями, тем дольше становится средняя продолжитель­ность жизни и, соответственно, тем больше мутаций чело­век успевает накопить, и тем более вероятным становится возникновение онкологических заболеваний. Вероятность того, что в результате случайных мутаций будут поврежде­ны важные гены-супрессоры и активизированы опасные онкогены, чрезвычайно мала. Но если мы умножим эту ве­роятность на число клеток в организме и число делений, то к определенному времени эта вероятность перейдет в зако­номерность. «Одна фатальная мутация на 100 триллионов клеточных делений становится не такой уж редкостью», - сказал по этому поводу Роберт Вайнберг (Robert Weinberg 1998. One renegade cell. Weidenfeld and Nicolson, London).

Давайте ближе познакомимся с геном ТР 5Г Ген состоит из 1 179 «букв» и кодирует довольно простой белок р53, ко­торый достаточно быстро разрушается в клетке другими белками и «живет» в среднем не более 20 мин. Более того, все это время белок р53 находится в неактивном состоя­нии. Но как только в клетке возникают определенные сиг­налы, синтез белка стремительно возрастает, а его деграда­ция ферментами клетки прекращается. Что это за сигналы, до сих пор не ясно. Определенно, фрагменты ДНК, обра­зующиеся в результате разрушения или неправильного ко­пирования хромосом, являются одним из таких сигналов. Разорванные фрагменты ДНК также влияют на активность самого белка р53. Как бойцы спецназа, молекулы белка бросаются в схватку. Можно представить себе, что лихой белок р53 выходит на сцену и заявляет: «С этого момента управление операцией я беру на себя». Основная функция белка р53 состоит во включении в работу других генов и белков. Дальше события развиваются по одному из следую­щих сценариев: либо клетка прекращает пролиферацию и репликацию ДНК до того момента, пока ситуацию прояс­няют специальные репаративные белки, либо включается программа на самоуничтожение.

Еще одним сигналом, активизирующим белок р53, яв­ляется недостаток кислорода в клетке, что характерно для раковой опухоли. Внутри быстро растущей опухоли нару­шается кровоснабжение, и клетки начинают задыхаться. Злокачественные новообразования справляются с этой проблемой за счет выработки специальных гормонов, ко­торые заставляют организм взращивать новые артерии для питания опухоли. Именно этим артериям, напоминающим клешни рака, опухоль обязана своим названием, используе­мым еще в Древней Греции. Целое направление в разработ­ке лекарств от рака посвящено поиску веществ, которые блокируют процесс ангиогенеза- образования новых крове­носных сосудов в раковой опухоли. Но обычно белок р53 разбирается в ситуации еще до того, как опухоль приступит к ангиогенезу, и уничтожает ее на ранних стадиях разви­тия. В тканях с плохим кровоснабжением, таких, как кожа, сигнал недостатка кислорода недостаточно четок, что по­зволяет опухоли развиться и нейтрализовать белок р53. Вероятно, поэтому меланома кожи столь опасна (Levine А. J. 1997. Р 53 , the cellular gatekeeper for growth and division. Cell 88: 323-331).

He удивительно, что белку p53 присвоили имя «защит­ник генома», или даже «Ангел-хранитель генома». Ген 7Р 53 представляет собой что-то вроде капсулы с ядом во рту сол­дата, которая растворяется только при первых признаках измены. Такое самоубийство клеток называют стоппюзисом, от греческого слова, обозначающего осенний листопад. Это наиболее эффективное естественное средство борь­бы с раком, последняя линия обороны организма. Сейчас все больше накапливается сведений о том, что почти все современные успешные средства лечения рака так или ина­че оказывают влияние на белок р53 и его коллег. Раньше считалось, что эффект радиотерапии и химиотерапии сво­дится к разрушению ДНК в быстро делящихся клетках. Но если это так, почему в одних случаях лечение эффективно, а в других - не оказывает никакого эффекта? В развитии любой раковой опухоли наступает момент, когда ее клетки перестают реагировать на радио- и химиотерапию. Какова причина этого? Если терапия просто убивает растущие клетки, эффективность лечения должна только увеличи­ваться по мере ускорения роста опухоли.

Скотт Лоу (Scott Lowe) из лаборатории Колд-Сприн- Харбор нашел ответ на этот вопрос. «Противоопухолевая терапия действительно, повреждает в некоторой степени ДНК в растущих клетках, - сказал он, - но в недостаточ­ной степени, чтобы убить их». Зато фрагменты разрушен­ной ДНК являются лучшими стимуляторами активности белка р53, который запускает процесс самоуничтожения раковых клеток. Таким образом, радио- и химиотерапия больше напоминает вакцинацию - процесс активизации внутренних защитных сил организма. Вскоре появились экспериментальные данные, подтверждающие теорию Лоу. Облучение, а также химические вещества 5-фторурацил, этопозид и доксорубицин, часто используемые в химиоте- риппп, вызывали аиоитозис в лабораторной культуре тка­ней, инфицированной онковирусом. А в тех случаях, когда на поздних стадиях заболевания раковые клетки перестают реагировать на терапию, этому всегда сопутствует мутация в гене ТР 5Г У неподдающихся лечению опухолей кожи, лег­ких, молочной железы, прямой кишки, крови и простаты мутация в гене ТР ЧЗ происходит еще на ранних стадиях раз­вития болезни.

Это открытие имело важное значение для поиска но­вых средств борьбы с раком. Вместо того чтобы искать вещества, убивающие растущие клетки, врачам следовало бы вести поиск веществ, запускающих процесс клеточно­го суицида. Это не означает, что химиотерапия бесполез­на, но ее эффективность явилась следствием случайного совпадения. Теперь, когда механизмы терапевтического влияния на раковые клетки становятся более понятными, можно ожидать качественного прорыва в создании новых лекарств. В ближайшей перспективе можно будет по край­ней мере избавить больных от лишних мук. Если врач с по­мощью генетического анализа установит, что ген ТР 53 уже разрушен, то нет необходимости подвергать пациента бо­лезненной, но бесполезной терапии в последние месяцы его жизни (Lowe S. W. 1995. Cancer therapy and p53. Current Opinion in Oncology 7: 547-553).

Онкогены, в их нормальном немутированном состоя­нии, необходимы клеткам для роста и деления на протяже­нии жизни организма: кожа должна регенерировать, долж­ны формироваться новые клетки крови, срастаться кости, затягиваться раны и т.д. Механизмы подавления роста ра­ковых клеток должны регулироваться таким образом, что­бы не мешать нормальному росту и развитию организма. В организме есть средства, позволяющие клеткам не только быстро делиться, но и быстро прекращать рост в нужный момент. Лишь сейчас становится ясно, как эти механизмы реализуются в живой клетке. Если бы эти механизмы кон­троля были разработаны человеком, мы бы поражались его нечеловеческому гению.

И вновь ключевым элементом системы выступает апоп- тозис. Онкогены заставляют клетку расти и делиться, од­нако в то же время, как это ни удивительно, некоторые из них выступают в роли триггеров клеточного самоубийства. Например, ген MYC отвечает одновременно за рост и за смерть клетки, но его убийственная функция временно блокируется внешними факторами, называемыми сигнала­ми жизни. Если сигналы жизни прекращают поступать, а белок гена MYC все еще находится в активной форме, насту­пает смерть клетки. Творец, зная несдержанный характер гена MYC, снабдил его двумя противоположными функци­ями. Если в какой-то из клеток ген MYC выбивается из-под контроля, этот же ген ведет клетку к самоубийству сразу по­сле того, как прекращают поступать сигналы роста. Творец предпринял также дополнительные меры предосторожно­сти, увязав вместе три разных онкогена, MYC, BCL-г и RAS, так, чтобы они контролировали друг друга. Нормальный рост клетки возможен, только если все три гена координи­руют свою работу друг с другом. По словам ученых, открыв­ших этот феномен, «как только пропорции нарушаются, срабатывает затвор ловушки, и клетка оказывается мерт­вой или в таком состоянии, что уже не представляет собой онкологической угрозы» (Huber А.-0., Evan G. I. 1998. Traps to catch unwary oncogenes. Trends in Genetics 14: 364-367).

Моя история о белке р53, как и вся моя книга, должна послужить аргументом в споре с теми, кто считает генети­ческие исследования опасными для человечества и пред­лагает всячески ограничивать ученых в проникновении в тайны природы. Все попытки разобраться в работе слож­ных биологических систем, не прикасаясь к ним, ущербны и бесплодны. Самоотверженный труд врачей и ученых, в течение столетий изучавших рак, хотя и заслуживает при­знания, дал ничтожно мало по сравнению с достижениями последнего десятилетия, когда врачи получили в свои руки генетические методы исследований. Одним из первых идею проекта «Геном человека» озвучил в 1986 году ита­льянский лауреат Нобелевской премии Ренато Дулбекко

(Renato Dulbecco), который просто заявил, что это един­ственный способ победить рак. Впервые у людей появилась реальная возможность получить лекарство от рака - наибо­лее частой и ужасающей своей неотвратимостью причины смерти современных людей. И эта возможность была обе­спечена генетиками. Те, кто пугает людей мифическими монстрами генетических экспериментов, должны помнить об этом (Cook-Deegan R. 1994. The gene wars: science, politics and the human genome. W. W. Norton, New York).

Как только природа находит удачное решение одной про­блемы, этот же механизм используется для решения других проблем. Помимо выполнения функции устранения рако­вых клеток, апоптозис играет важную роль в противостоя­нии инфекциям. Если клетка обнаруживает, что заражена вирусом, для организма будет лучше, если она самоликви­дируется (заболевшие муравьи и пчелы также покидают ко­лонию, чтобы не заражать своих собратьев). Есть экспери­ментальные подтверждения суицида зараженных клеток, и известны механизмы, с помощью которых некоторые ви­русы пытаются заблокировать апоптозис клеток. Была от­мечена такая функциональность мембранного белка вируса Эбштейна-Барра, вызывающего мононуклеоз. Два белка у вируса папилломы человека, который вызывает рак шейки матки, блокируют ген ТР 53 и другие гены-супрессоры.

Как я отмечал в главе 4, синдром Хантингтона вызывает незапланированный апоптозис нервных клеток мозга, ко­торые уже ничем не удается заменить. У взрослого челове­ка нейроны не восстанавливаются, поэтому повреждения головного и спинного мозга часто ведут к необратимым по­следствиям. Способность к размножению нейроны утрати­ли в ходе эволюции, поскольку в ходе развития организма каждый нейрон приобретает свою неповторимую функцио­нальную уникальность и особое значение в сети нейронов. Замена нейрона молодой, наивной и неопытной клеткой принесет больше вреда, чем пользы. Поэтому апоптозис зараженных вирусами нейронов в отличие от апоптозиса в других тканях приводит лишь к эскалации заболевания.

Некоторые вирусы по неизвестным пока причинам актив­но стимулируют апоптозис нервных клеток, в частности энцефалитный альфавирус (Krakauer D. С., Payne R. J. Н. 1997. The evolution of virus-induced apoptosis. Proceedings of the Royal Society of London, Series В 264: 1757-1762).

Апоптозис играет важную роль в элиминации активных транспозонов. Особо строгий контроль над эгоистичными генами установлен для половых клеток. Было определен­но, что контрольные функции берут на себя фолликуляр­ные клетки яичников и клетки Сертоли в семенниках. Они индуцируют апоптозис в созревающих половых клетках, если в них обнаружены хоть какие-то признаки активности транспозонов. Так, в яичниках пятимесячного эмбриона женского пола находится до 7 млн яйцеклеток. К моменту рождения из них остается только 2 млн, и только около 400 яйцеклеток произведут яичники в течение жизни женщи­ны. Все остальные клетки, которые строгие контролеры посчитали недостаточно совершенными, получают коман­ду на самоубийство. Организм - это тоталитарное деспо­тичное государство.

Хромосомные болезни - это группа тяжелых наследственных заболеваний, вызванных изменением числа хромосом в кариотипе или структурными изменениями отдельных хромосом. Для данной группы заболеваний характерны множественные врожденные пороки развития, задержка внутриутробного и постнатального роста, отставание психомоторного развития, черепно-лицевые дизморфии, нарушение функций нервной, эндокринной и иммунной систем (Ворсанова С.Г.

И др., 1999; Пузырев В.П. и др., 1997).

Частота хромосомных аномалий составляет 5-7 на 1000 новорожденных. В общей группе недоношенных детей хромосомная патология составляет около 3 %. Причем среди недоношенных детей с ВПР уровень хромосомных аномалий достигает 18 %, а при наличии множественных ВПР - более 45% (Ворсанова С.Г. и др., 1999).

Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций (делеция, дупликация, инверсия, транслокация) и некоторые геномные мутации (анеуплоидии, три- плоидии, тетраплоидии).

К факторам, способствующим возникновению хромосомных аномалий, относят ионизирующую радиацию, воздействие некоторых химических веществ, тяжелые инфекции, интоксикации. Одним из внешних факторов является возраст родителей: у матерей и отцов более старшего возраста чаще рождаются дети с нарушениями кариотипа. Важную роль в возникновении хромосомных аномалий играет сбалансированное носигельство нарушений хромосомного набора. Полные формы хромосомных синдромов возникают в результате воздействия вредных факторов на половые клетки в мейозе, в то время как при мозаичных формах негативные события происходят в течение внутриутробной жизни плода в митозе (Ворсанова С.Г. и др., 1999).

Синдром Дауна - трисомия по 21-й хромосоме (Ворсанова С.Г. и др., 1999; Лазюк Г.И., 1991; Сох A.W., 1999). Частота среди новорожденных - 1:700-1:800. Цитогенетические варианты синдрома Дауна представлены простой полной грисомией 21 (94-95%), транслокационной формой (4%), мозаичными формами (около 2%). Соотношение мальчиков и девочек среди новорожденных с синдромом Дауна равно 1:1.

Дети с синдромом Дауна рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипотрофией (на 8-10% ниже средних величин). Для больных с синдромом Дауна характерны брахицефалия, монголоидный разрез глаз, круглое, уплощенное лицо, плоский затылок, плоская спинка носа, эпикант, крупный, обычно высунутый язык, деформированные ушные раковины, мышечная гипотония, клинодактилия V, брахимезофалангилия V, резкая гипоплазия средней фаланги и единственная сгибательная складка на мизинце, изменения дерматоглифики (4-пальцевая складка), низкий рост. Патология глаз включает пятна Брушфильда, у детей старшего возраста часто обнаруживается катаракта. Для синдрома Дауна характерны врожденные пороки развития сердца (40 %) и желудочно-кишечного тракта (15%). Наиболее частый вид врожденных пороков сердца - дефекты перегородок, наиболее тяжелым из них является предсердно-желудочковая коммуникация (около 36%). Врожденные пороки развития пищеварительного тракта представлены атрезиями и стенозами двенадцатиперстной кишки. Для детей с синдромом Дауна характерна глубокая умственная отсталость: 90 % детей имеют олигофрению в стадии имбецильности.

Поражения иммунной системы представлены вторичными иммунодефицитами, обусловленными поражением клеточного и гуморального звеньев. У больных с синдромом часто встречаются лейкозы.

Для подтверждения диагноза проводят цитогенетическое исследование. Дифференциальный диагноз проводят с другими хромосомными аномалиями, врожденным гипотиреозом.

Лечение симптоматическое, хирургическая коррекция ВПР.

Синдром Патау - трисомия 13-й хромосомы (Ворсанова С.Г. и др., 1999; Лазюк Г.И., 1991; Сох A.W., 1999). Частота данного синдрома составляет 1:5000 новорожденных. Цитогенетические варианты: простая полная трисомия 13-й хромосомы и различные транслокационные формы. Соотношение полов близко 1:1.

Дети с синдромом Патау рождаются с истиной пренатальной гипотрофией (на 25-30 % ниже средних величин). Многоводие является частым осложнением беременности (около 50 %). Для синдрома Патау характерны множественные BIIP черепа и лица: расщелины верхней 1убы и неба (обычно двусторонние), уменьшенная окружность черепа (редко наблюдается тригоноцефалия), скошенный, низкий лоб, узкие глазные щели, запавшая переносица, широкое основание носа, низко расположенные и деформированные ушные раковины, дефекты скальпа. Отмечается полидактилия и флексорное положение кистей (второй и четвертый пальцы приведены к ладони и полностью или частично перекрыты первым и пятым пальцами).

Для больных с синдромом Патау характерны следующие пороки внутренних органов: дефекты перегородок сердца, незавершенный поворот кишечника, кисты почек, пороки половых органов. Большинство детей с синдромом Патау умирают в первые дни или месяцы жизни (около 95 % - до 1 года).

Для подтверждения диагноза проводят цитогенетическое исследование. Дифференциальный диагноз проводят с другими формами хромосомных аномалий, синдромом Меккеля, рото-лице-пальцевым синдромом II типа, тригоноцефалией Опитца.

Синдром Эдвардса - трисомия 18 (Ворсанова С.Г. и др., 1999; Лазюк Г.И., 1991; Сох A.W., 1999). Частота данного синдрома составляет 1:5000-7000 новорожденных. Цитогенетические варианты почти полностью обусловлены простой полной трисомией 18 и реже мозаичными формами заболевания. Соотношение полов равно М:Ж = 1:3.

Дети с синдромом Эдвардса рождаются с резкой пренатальной гипотрофией (масса при рождении - 2200). Череп долихоцефальной формы, отмечается микростомия, узкие и короткие глазные щели, выступающее надпереносье, деформированные и низко расположенные ушные раковины. Характерно флексорное положение кистей, однако в отличие от синдрома Патау, приведение второго и третьего пальцев более резко выражено, пальцы согнуты только в первом межфаланговом суставе.

Для синдрома Эдвардса характерны пороки сердца и крупных сосудов (около 90% случаев). Преобладают дефекты межжелудочковой перегородки. Высока частота клапанных пороков: в 30% случаев встречается аплазия одной створки полулунного клапана аорты и/или легочной артерии. Эти пороки имеют диагностическое значение, поскольку при других хромосомных болезнях они редки. Описывают пороки ЖКТ (около 50% случаев), глаз, легких, мочевой системы. Дети с синдромом Эдвардса погибают в раннем возрасте от осложнений, вызванных BIIP.

Для подтверждения диагноза проводят исследование кариотипа. Дифференциальный диагноз проводится с синдромами Смита- Лемли-Опитца, церебро-окуло-фациоскелетным, VATER-ac- социацией.

Синдром Шерешевского Тернера (Бочков Н-П., 1997; Ворса- нова С.Г. и др., 1999; Лазюк Г.И., 1991). Частота синдрома составляет 1:2000-1:5000 новорожденных. Цитогенетические формы многообразны. В 50-70% случаев отмечается истинная моносомия во всех клетках (45,ХО). Встречаются другие формы хромосомных аномалий: делеция короткого или длинного плеча Х-хромосс>мы, изохромосомы, кольцевые хромосомы, различные формы мозаицизма (30-40%).

У новорожденных и детей грудного возраста отмечаются короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками, лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук и предплечий, который является отражением аномалий развития различных отделов лимфатической системы. У трети больных диагноз ставится в период новорожден- ности. В дальнейшем основными клиническими проявлениями являются низкий рост, недоразвитие вторичных половых признаков, гипогонадизм, бесплодие. Описаны пороки сердца, почек, широкая грудная клетка, эпикант, микрогнатия, высокое небо.

Для подтверждения диагноза проводят цитогенетическое исследование.

Лечение", хирургическая коррекция врожденного порока сердца (ВПС), пластическая коррекция шеи, заместительная гормональная терапия.

Синдром Вольфа-Хиршхорна - частичная моносомия короткого плеча хромосомы 4 (Козлова С.И. и др., 1996; Лазюк Г.И., 1991). Частота - 1:100 000 новорожденных. Синдром обусловлен делецией сегмента короткого плеча четвертой хромосомы. Среди детей с синдромом Вольфа-Хиршхорна преобладают девочки.

Резко выраженная задержка физического и психомоторного развития являются одним из основных клинических признаков синдрома. При этом заболевании нренатальная гипотрофия выражена больше чем при других хромосомных болезнях: средняя масса детей при рождении у доношенных детей составляет 2000 г. Характерны следующие черепно-лицевые дизморфии: умеренно выраженная микроцефалия, клювовидный нос, гипертелоризм, эпикант, крупные, оттопыренные ушные раковины, расщелины губы и неба, аномалии глазных яблок, антимонголоидный разрез глаз, маленький рот. Отмечаются также гипоспадия, крипторхизм, сакральная ямка, деформация стоп, судорожный синдром. Более чем у 50% детей имеются врожденные пороки развития сердца, почек, ЖКТ.

Синдром «кошачьего крика» - частичная моносомия короткого плеча хромосомы 5, (5р)-синдром (Козлова С.И. и др., 1996; Лазюк Г.И., 1991). Частота данного синдрома составляет 1:45 000 новорожденных. В большинстве случаев выявляется делеция короткого плеча пятой хромосомы, встречаются мозаицизм по делеции, образование кольцевой хромосомы, транслокации (около 15 %). Девочки с этим синдромом встречаются чаще, чем мальчики.

Наиболее характерными клиническими признаками синдрома 5р- являются специфический плач, напоминающий кошачье мяуканье, и умственное и физическое недоразвитие. Описаны следующие черепно-лицевые аномалии: микроцефалия, низко расположенные, деформированные ушные раковины, лунообразное лицо, гипертелоризм, эпикант, косоглазие, мышечная гипотония, диастаз прямых мышц живота. «Кошачий крик», как правило, обусловлен изменениями гортани (сужение, мягкость хрящей, отечность и необычная складчатость слизистой, уменьшение надгортанника).

Врожденные пороки развития внутренних органов встречаются редко. Встречаются врожденные пороки сердца, ЦНС, почек, ЖКТ. Большинство больных погибают в первые годы жизни, около 10 % - достигают десятилетнего возраста.

Для подтверждения диагноза проводят цитогенетическое исследование. Дифференциальный диагноз проводят с другими хромосомными аномалиями.

Микроцитогенетические синдромы. В эту группу заболеваний входят синдромы, обусловленные незначительными делениями или дупликациями строго определенных участков хромосом. Их истинная этиологическая природа была установлена с использованием молекулярно-цитогенетических методов (Бочков Н.П., 1997).

Синдром Корнелии де Ланге (Козлова С.И. и др., 1996; Пу- зырев В.Г1. и др., 1997). Частота данного синдрома составляет 1:12 000 новорожденных. Синдром обусловлен микродупликацией длинного плеча 3-й хромосомы - dup (3) (q25-q29). Соотношение полов М:Ж = 1:1.

Как правило, дети отстают в росте и психомоторном развитии. Для этого синдрома характерны следующие черепно-лицевые диз- морфии: микроцефалия, синофриз, тонкие брови, длинные, загнутые ресницы, маленький нос с открытыми вперед ноздрями, деформированные ушные раковины, длинный фильтр, тонкая верхняя губа, высокое небо и расщелина неба. Характерными признаками являются акромикрия, олигодактилия, клинодактилия V, гипоплазия лучевой кости. Описаны миопия, астигматизм, атрофия зрительного нерва, страбизм, позднее прорезывание зубов, большие межзубные промежутки, гипертрихоз, высокий голос, мышечный гипертонус. Для данного синдрома характерны следующие ВПР: поликисгоз почек, гидронефроз, пилоростеноз, крипторхизм, гипоспадия, пороки кишечника, ВПС.

Описаны два клинических варианта синдрома. Классический вариант сопровождается выраженной пренатальной гипотрофией, значительной задержкой физического и умственного развития и грубыми пороками развития. Доброкачественный - лицевыми и скелетными аномалиями, небольшой задержкой психомоторного развития, врожденные пороки развития, как правило, не характерны.

Диагноз ставится клинически на основании особенностей фенотипа. Дифференциальный диагноз проводится с синдромом Коф- фина-Сириса.

Синдром лиссэнцефалии (Синдром Миллера -Дикера)

(Козлова С.И. и др., 1996; Пузырев В.II. и др., 1997). Синдром обусловлен микроделецией короткого плеча 17-й хромосомы - del (17) (р 13.3). Соотношение полов М:Ж = 1:1.

Для заболевания характерно выраженное отставание в психомоторном развитии, судорожный синдром. Черепно-лицевые дизмор- фии включают: микроцефалию, высокий лоб, суженный в височных областях, выступающий затылок, ротированные ушные раковины со сглаженным рисунком, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм глаз, «карпий» рот, микрогнатия, гипертрихоз лица. Характерны полидактилия, камподактилия, поперечная ладонная складка, мышечная гипотония, затруднения при глотании, апноэ, повышение сухожильных рефлексов, децеребрационная ригидность.

Описаны следующие ВНР: BIIC, агенезия почек, атрезия двенадцатиперстной кишки, крипторхизм. Больные погибают в раннем детстве. На аутопсии выявляют отсутствие борозд и извилин в больших полушариях головного мозга.

Диагноз основан на особенностях фенотипа и клинической картины, а также данных молекулярно-генетического исследования. Дифференциальная диагностика проводится с хромосомной патологией, синдромом Цельвегера.

Синдром Смита-Магениса (Smith А.С.М. et al., 2001). Частота данного синдрома составляет 1:25000 новорожденных. Синдром обусловлен интерстициальной делецией короткого плеча 17-й хромосомы - del (17) (pi 1.2). В 50 % случаев описано снижение двигательной активности плода в пренаталыюм периоде. Вес и рост детей при рождении нормальные, в дальнейшем росто-весовые показатели отстаю т от возрастной нормы.

Синдром Смита-Магениса характеризуется специфическим фенотипом, отставанием умственного и физического развития, поведенческими особенностями. К лицевым дизморфиям относятся: гипоплазия средней части лица, широкое, квадратное лицо, брахицефалия, выступающий лоб, синофриз, монголоидный разрез глаз, глубоко посаженные глаза, широкая переносица, короткий вздернутый нос, микрогнатия, толстая, вывернутая вверх верхняя губа. Одним из характерных клинических симптомов является мышечная гипотония, отмечаются гипорефлексия, плохое сосание, глотание, гастроэзофакальный рефлюкс. В младенчестве встречаются нарушения сна (сонливость, частое засыпание, летаргия).

Диагноз основан на сочетании фенотипических и поведенческих особенностей, данных молекулярно-генетического исследования. Дифференциальный диагноз проводится с синдромами Праде- ра-Вилли, Вильямса, Мартина-Белла, вело-кардио-фациальным синдромом.

Синдром Беквита-Видемана (Козлова С.И. и др., 1996). Синдром относится к группе синдромов с опережением физического развития и обусловлен дупликацией короткого плеча 11-й хромосомы: dup(ll)(pl5).

При рождении, как правило, отмечается макросомия с увеличением мышечной массы и подкожного жирового слоя (вес более 4 кг). В некоторых случаях опережение физического развития развивается постнатально. В неонатальном периоде возможно развитие гипогликемии. Наиболее часто встречается макроглоссия, омфа- лоцеле, иногда - расхождение прямых мышц живота. Характерный признак синдрома - вертикальные бороздки на мочках ушей, реже - округлые вдавления на задней поверхности завитка. Типичным признаком является висцеромегалия: описаны увеличение печени, почек, поджелудочной железы, сердца, матки, мочевого пузыря, тимуса. Характерны микроцефалия, гидроцефалия, выступающий затылок, аномалии прикуса, экзофтальм, гемигинертрофия, иммунодефицитные состояния, возможна умеренная умственная отсталость. Костный возраст опережает паспортный. В 5% случаев развиваются злокачественные опухоли. Выявляется гиперхолестеринемия, гиперлигшдемия, гииокальциемия.

Диагноз основывается на совокупности данных клинической картины и результатах молекулярно-генетического исследования. Дифференциальный диагноз следует проводить с врожденным гипотиреозом, омфалоцеле.

Система хромосом в клеточном ядре представляет собой итог длительной эволюции, она заключает в себе сложный управляющий аппарат клетки, руководящий спецификой обмена веществ. При смене поколений устойчивость этой системы обеспечивается мейозом и оплодотворением. При индивидуальном развитии хромосомы благодаря авторепродукции и механизму митоза устойчиво передаются миллиардам соматических клеток. Вполне понятно, что в случае количественных или качественных нарушений в хромосомном аппарате человека возникают многообразные уклонения от нормального развития.

Качественное и количественное нарушения генотипических свойств человека связаны с появлением генных мутаций. Эти изменения в молекулярной структуре ДНК касаются столь малого участка хромосом, что они не видны под микроскопом. Любой новый мутантный ген путем авторепродукции хромосом

передается всем последующим поколениям. Эти генные мутации могут резко нарушать развитие и вызывают врожденные болезни. Только в одной Х-хромосоме в настоящее время известно более 70 локусов, в которых проявляются генные мутации, каждая из которых вызывает специфическое наследственное заболевание.

Очень важное значение для наследственных заболеваний у человека имеют количественные нарушения в составе ядра. В наборе хромосом появляются дополнительные хромосомы или теряются отдельные хромосомы, в результате нарушается исторически созданная целостная система генетической информации и возникают количественные и качественные нарушения развития особи.

Классическими исследованиями на дрозофиле, дурмане и на других объектах давно показано, что наиболее распространенным типом таких изменений является анеуплоидия, т. е. добавления или потери отдельных хромосом из набора, или полиплоидия, т. е. кратное увеличение набора хромосом. Показано, что все эти изменения в числе хромосом ведут к изменению в развитии особи.

Анеуплоидия у человека может касаться любой из его 23 пар хромосом. Возможно возникновение 23 типов зигот с 47 и такого же числа типов зигот с 45 хромосомами. Каждый из них в силу специфического изменения генного баланса должен иметь специфически нарушенное развитие. Возможно, что во многих случаях это нарушение столь сильно, что эмбрионы погибают. Последние годы явились свидетелями исключительных успехов в цитогенетике человека, показавших существование целого ряда типов хромосомных мутаций, являющихся причиной серьезных врожденных заболеваний, причина появления которых до этих пор была совершенно непонятной.

Первым примером роли трисомии по определенной паре хромосом при вызывании тяжелого врожденного недуга явилось описание хромосомного набора у людей, больных синдромом Дауна. Люди с болезнью Дауна страдают физическими аномалиями в строении лица, век, языка и других частей тела и тяжелой врожденной идиотией. Болезнь Дауна не редка. Она встречается во многих местах и составляет 0,15% от всех рождений.

Лежен, Тюрпен и Гаутнер во Франции сделали неожиданное открытие. Культивируя фибробласты и клетки костного мозга больных болезнью Дауна, они установили, что эти клетки, в отличие от нормальных, имели по 47 хромосом (рис. 145). Оказалось, что лишней была 21-я хромосома. Именно эта маленькая акроцентрическая хромосома оказалась представленной в наборе больных болезнью Дауна в тройном числе.

Целый ряд хромосомных нарушений установлен для половых хромосом у человека.

Установлено (рис. 146) появление особей даже с четырьмя Х-хромосомами (ХХХХ). При появлении синдрома сверх-Клайнфельтера найдены аберранты-мужчины строения XXXY и даже XXXXY . Так, у аберрантов XXXXY дополнительно возникают аномалии скелета, резкое недоразвитие семенников, идиотия. Вместе с тем в этих случаях ярко проявляется особая роль Х-хромосомы для определения мужского типа развития. Были описаны также мужчины с наличием лишней Y -хромосомы - XYY (рис. 147).

Исследование нарушений по количеству половых хромосом во многом было облегчено сделанным М. Барром и его сотрудниками

Открытием так называемого полового хроматина. Было показано, что 65-75% интерфазных ядер у особей женского пола среди млекопитающих и у человека непосредственно под оболочкой яйца содержат компактные хроматиновые тельца, получавшие название полового хроматина (рис. 148). Анализ природы полового хроматина показал, что он появляется под оболочкой ядра в одиночном или большем числе, причём количество хроматиновых телец равно количеству Х-хромосом минус одна. Поэтому у мужчин, имеющих одну Х-хромосому, как правило, в интерфазных ядрах хроматиновых телец нет. У женщин при наличии двух Х-хромосом появляется одно хроматиновое тельце, у особей ХХХ два хроматиновых тельца и т. д. само исследование полового хроматина чрезвычайно просто и эффективно; оно производится на мазках в интерфазных ядрах клеток, взятых из соскобов слизистой полости рта. Это позволяет очень быстро обнаружить нарушения в составе половых хромосом у пациентов, ибо каждый тип нарушения нормального количества половых (XY ) хромосом сопровождается появлением соответствующего количества хроматиновых телец.

Сейчас предприняты попытки массового обследования населения по методике полового хроматина с целью широкого анализа, в какой мере аномалии по половым хромосомам распространены у людей.

При созревании зародышевых клеток в процессе мейоза нерасхождение может коснуться любой пары хромосом, в том числе любой из 22 пар аутосом. В результате этих нарушений в спермии или яйцеклетке человека вместо нормального гаплоидного набора хромосом содержится одна лишняя или, наоборот, отсутствует одна из хромосом какой-либо пары. После оплодотворения такой гаметы другой, нормальной гаметой развиваются особи, в клетках тела которых будет или лишняя аутосома, или нехватка аутосомы.

В 1959 году была обнаружена первая хромосомная болезнь – синдром Дауна, которая была описана нами выше. В настоящее время установлен целый ряд хромосомных болезней, вызванных нарушением количества аутосом. В ряде случаев дефекты в развитии особи, вызванные трисомией, достигают очень резкого выражения. Так, например:

а) трисомия по одной из хромосом в группе 13-15 вызывает тяжелую задержку умственного развития, судороги, глухоту, волчью пасть, дефекты зрения, уродства ступней, гематомы;

б) трисомия по 17-й хромосоме вызывает «треугольный» рот у новорожденных, отсутствие шеи, дефекты ушей, дефекты сердца;

в) трисомия по 18-й хромосоме вызывает недоразвитие скелетной мускулатуры, челюстей, дегенерации ушей, неправильное положение указательного пальца, дефекты стопы;

г) трисомия по 21-й хромосоме - клиническую идиотию (синдром Дауна);

д) трисомия по 22-й хромосоме - случаи шизофрении. Для болезни Дауна показано, что вероятность ее появления растет с возрастом матери. Так, в возрасте матери до 30 лет вероятность нерасхождения хромосомы 21-й пары и вследствие этого рождение ребенка с болезнью Дауна составляет около 0,05%; в возрасте 30-35 лет - около 0,33%; в возрасте 40- 44 лет - более 1 % и затем более резко увеличивается (до 12,5%) в возрасте 45-47 лет. Такая же тенденция роста нерасхождений хромосом при старении матери обнаружена и для других пар аутосом.

Трисомия по целому ряду аутосом ведет к очень тяжелым последствиям. По-видимому, частота появления трисомиков по всем парам аутосом достаточно велика. Однако в большинстве случаев эти трисомики ведут к таким нарушениям развития, что плод гибнет. Такова причина многих ранних спонтанных абортов и случаев мертворождаемости.

Особым классом хромосомных мутаций являются структурные перестройки хромосом. В одном случае появление болезни Дауна оказалось связанным с транслокацией всего тела 21-й хромосомы на одну из аутосом. У больного было 46 хромосом, а не 47, как обычно бывает при синдроме Дауна. Однако фактически их было 47, так как все тело 21-й хромосомы было перенесено на другую хромосому.

Впервые зависимость определенного заболевания от транслокации была описана во Франции. Больной полидиспондилией (физическая и умственная отсталость, сложные дефекты позвоночника) имел вместо нормальных 46 хромосом 45. Однако отсутствие в этом случае одной из маленьких акроцентрических хромосом (22-й хромосомы) было не простым случаем потери. Оказалось, что почти все тело этой акроцентрической хромосомы было транслоцировано на плечо одной из крупных акроцентрических аутосом (13-й хромосомы). Больной имел транслокацию между 13-й и 22-й хромосомами.

Это один из случаев частого появления транслокации в группе акроцентриков (13, 14, 15, 21, 22-й пары хромосом), что обусловлено их связью с ядрышком, где они ассоциируют друг с другом.

Среди структурных мутаций у человека обнаружены делеции, т. е. потери отдельных участков хромосом. Первый случай делеции был установлен в Англии у женщины, имеющей целый ряд дефектов в развитии пола и в умственном развитии. Оказалось, что у нее в одной из Х-хромосом потеряно 2 / 3 ее вещества.

В развитии учения о хромосомных основах наследственных заболеваний большую роль сыграло открытие делеции в 21-й хромосоме, сделанное цитогенетиками в Филадельфии. Было обнаружено, что заболевание хронической миелоидной лейкемией у человека связано с весьма специфическим повреждением в хромосомном наборе белых клеток крови. Это изменение состоит в том,что в одной 21-й хромосоме было потеряно до 1 / 3 ее вещества. Такая поврежденная 21-я хромосома стала называться филадельфской хромосомой (символ Ph ). В этом случае злокачественный рост крови оказался связанным с определенным структурным изменением в определенной хромосоме.

В ряде случаев комплексные изменения в структуре ядра человека ведут к появлению комплексных наследственных дефектов. В этом отношении большой интерес имеет случай анализа на хромосомном уровне появления у больного мальчика синдрома Дауна и лейкемии (рис. 149). Установлено, что среди больных синдромом Дауна лейкемия возникает в 15 раз чаще, чем у людей без этого синдрома. Рядом исследователей было показано, что в отдельности синдром Дауна связан с наличием лишней (21-й) хромосомы. В изученном примере совместного наличия синдрома Дауна и лейкемии хромосомная ситуация оказалась новой и очень интересной.

Анализ родословной большой семьи, у ряда членов которой было изучено строение клеточных ядер (рис. 150), показывает, что мальчик, больной лейкемией и к тому же имевший синдром Дауна, обладал комплексной хромосомной перестройкой (рис. 150, III , 20). Ядра клеток этого мальчика содержали 46 хромосом, т. е. обладали, казалось бы, нормальным строением. Однако детальный цитологический анализ показал, что в ядрах больного одна хромосома из группы 13-15 (рис. 151) оказалась связанной транслокацией с одной из акроцентрических хромосом (из группы пар 21-22 или с Y -хромосомой). Кроме того, одна из данных акроцентрических хромосом имеет удлиненное короткое плечо. Поэтому кариотип больного имеет транслокацию

между двумя хромосомами и дупликацию части одной из хромосом. Мы видим (рис. 150, III , 17, 18, 21), что среди трех братьев больного два имеют в кариотипе транслокацию, причем один из них (рис. 150, III , 17) имеет только транслокацию, а другой - транслокацию и малый центрический фрагмент (рис. 150, III , 21). И тот и другой были нормальными, здоровыми людьми. Сестра, обладавшая нормальным кариотипом (рис. 150, III , 19), была вполне здоровой. Отец этих детей обладал нормальным строением хромосом (рис. 150, II , 4). Мать этой семьи (рис. 150, II , 5) имела транслокацию и маленький центрический фрагмент. Она проявляла несколько малых, но отчетливых ненормальностей (не ходила до пяти лет, имела очень маленький рост и т. д.). В двух случаях у членов этой семьи среди клеток, имеющих нормальный кариотип, были обнаружены хромосомные изменения. Так, у дяди больного мальчика (рис. 150, II , 2), имевшего нормальный набор хромосом, в одной из клеток найдена отчетливая картина транслокации между хромосомами внутри группы 7-12. Перед нами замечательный пример высокой хромосомной изменчивости внутри отдельной семьи. В некоторых случаях наличие хромосомной перестройки не отражается на здоровье ее носителя (рис. 150, III , 17, 21), в других случаях оказывается известное вредное влияние нарушенного кариотипа (рис. 150, II , 5). Наконец, при специфическом изменении в структуре хромосом в виде сочетания транслокации с дупликацией по части одной из хромосом возникает специфическое двойное заболевание в виде синдрома Дауна и лейкемии. В настоящее время известно, что синдром Дауна возникает при разных изменениях хромосом, при которых, однако, во всех случаях вовлекается, по-видимому,

одна и та же хромосома, а именно хромосома пары 21. Выше было показано, что трисомия по этой хромосоме ведет к развитию синдрома. Имеются факты, показывающие, что тот же синдром развивается у людей, у которых эта же хромосома 21 вступила в транслокацию с какой-либо другой хромосомой. В описанном выше случае наличие одной транслокации не вело к синдрому Дауна. Сочетание транслокации с дупликацией части одной из хромосом вызвало одновременно синдром Дауна и лейкемию.

Описанные материалы показывают значение нарушений хромосомных структур в ядрах клеток человека для появления некоторых тяжелых заболеваний. Эти открытия привели к бурному развитию новой области медицинской генетики, а именно цитогенетики наследственных болезней человека и цитогенетики рака.

— Источник—

Дубинин, Н.П. Горизонты генетики/ Н.П. Дубинин. – М.: Просвещение, 1970.- 560 с.

Post Views: 1 722