Низкомолекулярные гепарины. Низкомолекулярные гепарины в терапии критических состояний Низко фракционированные гепарины

Лариса Ивановна Мальцева - главный акушер-гинеколог ПФО, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, профессор

Существует целый ряд заболеваний, результаты лечения которых трудно предсказуемы. Невынашивание беременности относится именно к таким заболеваниям, однако, непредсказуемость результатов лечения в случае этой патологии имеет особое драматическое значение.

Об эффективности применения низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при невынашивании беременности мы беседуем с главным акушером-гинекологом ПФО, заведующей кафедрой акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, профессором Ларисой Ивановной Мальцевой .

— Что такое низкомолекулярные гепарины?

— Гепарин является основным препаратом прямого антикоагулянтного или антитромботического действия. Его эффекты опосредуются несколькими протеинами плазмы: антитромбином III, гепариновым кофактором II, TFPI (ингибитор внешнего пути свертывания). Обычный (нефракционированный) гепарин (НГ) является высокомолекулярным соединением, его молекулярная масса - 15-20 тысяч Да, при этом биодоступность составляет всего 30%. Это определено гетерогенностью структуры, способностью связываться с различными белками и клетками-макрофагами, клетками эндотелия и др. Кроме того, нефракционированнный гепарин подвержен влиянию антигепаринового фактора тромбоцитов, образуя с ним специфический комплекс, который может вызвать гепариновую иммунную тромбоцитопению и тромбоз. Большие дозы гепарина снижают уровень антитромбина III, что может вызвать гиперкоагуляцию и также стать причиной тромбоза. Таким образом, наряду с множеством плюсов обычный гепарин обладает рядом нежелательных эффектов, которых лишен низкомолекулярный гепарин (НМГ). НМГ имеет молекулярную массу в 3-4 раза меньшую, чем нефракционированный гепарин и 100% биодоступность, благодаря чему препараты этой группы дольше циркулируют в крови, обеспечивают продолжительный противотромботический эффект в значительно меньших суточных дозах. Изменение структуры молекулы гепарина, то есть уменьшение молекулярной массы почти в три раза, повлекло за собой изменения в фармакодинамике и фармакокинетике препарата. Одно из важнейших качественных отличий НМГ от НГ - способность существенно не удлинять такие показатели как АЧТВ и ТВ, что связано преимущественно с воздействием на фактор Ха (а не на антитромбин III) и ингибицией внешнего пути свертывания. Меньшая зависимость НМГ от активности антитромбина III позволяет применять препараты НМГ у больных с дефицитом этого фактора. НМГ не вызывают гипокоагуляции и практически не требуют лабораторного контроля при своем использовании. В последнее время активно изучается способность НМГ блокировать системный воспалительный ответ, который является основой таких состояний в акушерстве, как преэклампсия, сепсис, антифосфолипидный синдром, невынашивание беременности. При невынашивании беременности препараты НМГ используются очень широко.

— С чем это связано?

— Дело в том, что более чем в 50% случаев, по некоторым данным, причиной невынашивания беременности являются различные формы тромбофилий, среди которых доминирует антифосфолипидный синдром (АФС). Его роль в невынашивании и недонашивании беременности доказана, и этот очевидный факт уже широко известен в акушерском сообществе. Основным средством лечения являются препараты НМГ. Другие причины невынашивани: острые и хронические инфекционные заболевания, генетические факторы, эндокринная патология, аномалии развития половых органов - имеют меньший удельный вес (особенно при привычном невынашивании), чем тромбофилии.

— Есть ли противопоказания к применению низкомолекулярных гепаринов?

В России зарегистрированы несколько препаратов НМГ, применяемых в акушерстве: надропарин, эноксипарин, дельтапарин. Противопоказанием для их применения являются наследственные или приобретенные тромбоцитопении и/или тромбоцитопатии, дефекты плазменного звена гемостаза - болезнь Виллебранда, носительство гемофилии А или В, редкие геморрагические дефекты (дефицит фактора V, V и VIII, VII, X, XI, XIII, II). Заподозрить патологию гемостаза можно при анализе анамнеза женщины: кровотечения после родов/абортов меноррагии, носовые, десневые кровотечения, при операциях, в т.ч. минимальных (тонзилэктомия, экстракция зуба и др.). Противопоказаны НМГ при кровотечении любого происхождения, высоком артериальном давлении, патологии печени с коагулопатией. В акушерском и гинекологическом отделениях РКБ № 2 широко применяются препараты НМГ для лечения невынашивания беременности и другой патологии, связанной с риском тромботических осложнений.

— Какие исследования в этом направлении ведутся на кафедре?

— Сфера научных интересов кафедры связана с оптимизацией лечения привычного невынашивания беременности, преждевременных родов и плацентарной недостаточности. Нами было установлено, что АФС часто сочетается с хроническими воспалительными заболеваниями половых органов: хроническим эндометритом, цервицитом, кольпитом. Антифосфолипидные антитела поддерживают воспалительный процесс, усиливая аутоиммунный компонент воспаления и не всегда НМГ могут снизить уровень воспалительного ответа. Отсюда, по нашему мнению, неэффективность лечения невынашивания в ряде случаев при доказанном АФС. Включение в комплекс лечения натурального прогестерона и аспирина в небольших дозах, а также обоснованной терапии иммуноглобулинами для внутривенного введения достоверно снижает уровень провоспалительных цитокинов, продуктов деградации фибрина, повышая эффективность лечения. Кроме того, различные препараты обладают неодинаковой противовоспалительной активностью. Исследования продолжаются.

Таким образом, созданные в 1995 году НМГ оказались практически незаменимыми препаратами при определенной патологии в акушерстве и гинекологии. Альтернативные методы лечения АФС при невынашивании беременности в виде плазмафереза, больших доз имунноглобулина для внутривенного введения, аспирина значительно уступают НМГ как по эффективности, так и по безопасности. Вместе с тем врач должен четко представлять себе, что применение НМГ требует навыков и четких знаний.

Гульнара Абдукаева

Низкомолекулярные гепарины

И.И. Староверов

Если попросить любого практикующего врача назвать самый известный препарат из группы антикоагулянтных средств, можно не сомневаться, что подавляющее большинство врачей назовет гепарин. Нефракционированный гепарин (НФГ), влияющий на все фазы свертывания крови, используется в лечении и профилактике тромбозов и эмболий как в терапевтической, так и в хирургической практике.

В то же время НФГ имеет ряд известных недостатков. Один из них обусловлен фармакокинетикой препарата: НФГ способен образовывать неспецифические связи с белками и клетками крови и сосудов, что приводит к непредсказуемому антикоагулянтному ответу на введение препарата у одних пациентов и необходимости введения очень больших доз НФГ у других (резистентность к гепарину). Лечение НФГ ассоциируется с развитием тромбоци-топении (около 3% на 5-15-й день терапии) и остеопороза (2-3% больных на фоне терапии дольше 3 мес). Полисахариды, из которых состоит молекула НФГ, имеют молекулярную массу от 3000 до 30000 дальтон.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) получают с помощью различных способов деполимеризации НФГ, т.е. они являются частью его молекул со средней молекулярной массой 4000-6000 дальтон. НФГ и НМГ являются непрямыми ингибиторами тромбина, так как для осуществления анти-коагулянтного действия им нужен кофактор - антитромбин. Комплекс антитромбин-гепарин в 1000 раз быстрее инактивирует тромбин (II фактор) и Ха-фактор. Длина молекулы НФГ (>18 сахарных остатков) достаточна для ингибирования и II и Ха-факторов свертывания, а НМГ (короткая молеку-

Игорь Иванович Староверов -

докт. мед. наук, зав. клиническим отделением неотложной кардиологии Института кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ и СР РФ, Москва.

ла) - только для инактивации фактора Ха. Небольшой размер молекулы НМГ определяет улучшенную биодоступность препарата, достигающую 90% после подкожной инъекции, стабильный и предсказуемый антикоагулянт-ный эффект, а также существенное уменьшение частоты развития остео-пороза и тромбоцитопении (табл. 1).

В связи с предсказуемостью действия НМГ контроль лабораторных показателей при их применении не нужен (табл. 2) - доза рассчитывается в зависимости от массы тела больного.

НМГ можно лишь условно назвать новым классом анти-коагулянтных средств, так как опыт применения их в клинической практике превышает 20 лет. Наиболее изучены сегодня три представителя этой группы: надропарин (Фраксипарин), дальтепарин (фрагмин), энокса-парин (клексан) (табл. 3). Эти препараты активно вытесняют из клинической практики НФГ и становятся средством первой линии в лечении и профилактике венозного тромбоза, тромбоэмболии легочной артерии и лечении острых коронарных синдромов.

Противопоказания к назначению НМГ:

Непереносимость НФГ, так как НМГ получают из НФГ путем химической и ферментативной деполимеризации;

Активное кровотечение. При наличии любого заболевания или состояния, сопровождающегося повышенным риском

кровотечений, необходимо оценить потенциальную пользу и риск применения;

Наличие в анамнезе тромбоцитопе-нии, вызванной гепарином. НМГ не следует применять для ее лечения.

НМГ отличаются друг от друга по фармакокинетическим, биологическим и биофизическим свойствам, связанным с технологическими особенностями производства. Это необходимо помнить врачу при анализе результатов клинических испытаний любого препарата этого класса.

Таблица 1. Характеристика гепаринов

Характеристика НФГ НМГ

Биодоступность, % 25-30 90-95

Время полужизни в плазме короче длиннее

Влияние на тромбоциты ++ +/-

Влияние на гемостаз ++ +/-

Остеопороз ++ +/-

Тромбоцитопения ++ +

Таблица 2. Контроль антикоагулянтной терапии

Оральные НФГ НМГ антикоа-

Профилактика

АЧТВ или концентрация гепарина в плазме

Обозначения: АЧТВ - активированное частично тромбопластиновое время (целевой уровень - 2-кратное превышение уровня нормы); МНО - международное нормализованное отношение.

Таблица 3. Особенности фармакокинетики НМГ

Дальте- Энокса- Нодра-парин парин парин

Параметр

Молекулярный вес (средний)

Время полужизни в плазме, ч

Отношение анти Ха/анти На активность

Биодоступность, %

Таблица 4. Частота осложнений при лечении ТГВ в стационаре и дома

Осложнение НМГ НФГ НМГ НФГ

(П = 247) (П = 253) (П = 202) (П = 198)

ТЭЛА, % 5,3 6,7 6,9 8,5

Большое 0,5 2,0 2,0 1,2

кровотечение, %

Смерть, % 6,9 8,0 4,0 6,3

Таблица 5. Метаанализ исследований НФГ против НМГ

Осложнение НМГ (%) НФГ (%) RR НМГ (%) НФГ (%) RR

ТГВ 5,3 6,7 0,79 13,8 21,2 0,68

ТЭЛА 0,3 0,7 0,44 1,7 4,1 0,43

Большое кровотечение (1\1игтоЬште^ 1992) 2,6 2,6 1,01 0,9 1,3 0,75

Обозначения: ЯЯ - средний риск.

Профилактика и лечение венозных тромбозов и эмболий

Только в США в течение 1 года от тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) гибнет от 100000 до 200000 больных (это больше, чем число случаев смерти, связанных с раком груди и гибели в результате дорожно-транспортных происшествий вместе взятых). Диагностируют при жизни больного ТЭЛА менее чем в 70% случаев в хирургических клиниках и менее 30% -в терапевтических. По перечисленным ниже клиническим и лабораторным показателям можно выделить группу риска больных, у которых угроза тромбоза глубоких вен (ТГВ) и ТЭЛА наиболее высока:

Клинические данные

Тромбоэмболия в анамнезе

Онкология

Возраст >70 лет

Ожирение

Длительное

обездвиженное

положение

Застойная сердечная недостаточность

Хирургия

Беременность

Варикозное расширение вен

Оральные контрацептивы

Длительные поездки (самолет, автомобиль и т.д.)

Лабораторные данные

Дефицит антитромбина III

Дефицит протеина С

Дефицит протеина Б

Дефицит кофактора 2 гепарина

Резистентность к активированному протеину С

Гипергомоцистеи-немия

Высокий уровень фактора XI

Высокий уровень фактора VIII

Показано, что применение НМГ безопасно и не менее эффективно, чем лечение ТЭЛА НФГ, а потребительские свойства НМГ - подкожный путь введения и отсутствие необходимости лабораторного контроля -делают их назначение предпочтительным. Для этого используют следующую схему лечения: дальтепа-рин 100 Ед/кг 2 раза в сутки, энокса-парин 100 Ед/кг 2 раза в сутки, надро-парин 90 Ед/кг 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения составляет 5-10 дней. В ряде клинических исследований влияние НФГ и НМГ на ТГВ сравнивали, оценивая вено-граммы до начала лечения и на 10-й день терапии. Метаанализ этих исследований, проведенный в 1996 г. Б. Э^адива, показал, что уменьшение размеров тромба отмечено в 64% случаев лечения НМГ и в 50% у больных, получавших НФГ. Увеличение размеров тромбов отмечено у 6 и 12% пациентов соответственно. Указанные различия достоверны.

Снижение относительного риска ТГВ и ТЭЛА при использовании НМГ против НФГ составляет: для Фракси-парина 0,61 и 0,32, для дальтепарина 0,9 и 1,0, для эноксапарина 0,96 и 0,65 соответственно.

Таким образом, можно согласиться с мнением, высказанным в 2001 г. М1втеН1, что Фраксипарин является единственным НМГ, эффективным для лечения ТГВ при наличии или отсутствии ТЭЛА.

В конце прошлого века были проведены два простых по построению исследования, в которых больные с диагностированным ТГВ были разделены на две группы. Первую госпитализировали и лечили в стационаре с помощью внутривенных инфузий НФГ, а вторую лечили НМГ дома. Оказалось, что эффективность и безо-

пасность лечения больных практически не отличались (табл. 4).

Результаты этих исследований важны с экономической и практической позиций, так как обосновывают новый подход к лечению огромного числа больных с ТГВ. Появление НМГ с пролонгированным действием, таких как Фраксипарин форте, когда для достижения эффекта достаточно однократной подкожной инъекции препарата в сутки, делает лечение этих больных в домашних условиях все более реалистичным и экономичным.

Тромбопрофилактика в хирургии

Вопросы профилактики тромбозов и эмболий в общей хирургии (абдоминальной, торакальной, ортопедии, у онкологических больных) до настоящего времени чрезвычайно важны. Доказана эффективность введения 5000 Ед. НФГ подкожно за 2 ч до операции и через 8-12 ч после. Это позволяет снизить риск венозных тром-боэмболий на 70% и летальной ТЭЛА на 50%. Тромбопрофилактика с использованием Фраксипарина, энокса-парина и дальтепарина оказалась сравнимой по эффективности с НФГ (табл. 5).

Острые коронарные синдромы

В основе развития острых коронарных синдромов (ОКС) лежит единый патогенетический механизм, когда в результате повреждения атеросклеро-тической бляшки в крови появляется основной активатор свертывания -

тканевой фактор (ТФ). ТФ связывается с VII и VIIа факторами и активирует Х- и Ха-факторы, что приводит к тромби-немии и образованию фибрина. Поэтому применение при обострении ИБС препаратов, ингибирующих активность и образование основных факторов свертывания - тромбина (II фактор) и Ха-фактора, является патогенетически оправданным способом лечения тромбоза внутри просвета коронарной артерии.

Исследование эффективности дальтепарина при ОКС без подъема сегмента БТ проведено в 32 крупных исследованиях. В исследовании РЯ^С изучали низкомолекулярный гепарин в период госпитализации больного (1-6-й день) и после выписки из стационара (6-40-й день) дома. К 6-му дню суммарная точка (смерть, ИМ, реваскуляризация) оказалась на 62% меньше в сравнении с больными, получавшими аспирин. Однако к 40-му дню эти различия уже отсутст-

вовали. В исследовании FRIC лечение НМГ сравнивали с НФГ в острой фазе. Оба препарата к 6-му дню болезни оказались примерно равной эффективности по числу коронарных событий - 9,3 и 7,6% соответственно. Продолжение лечения дальтепарином до 45-го дня болезни выявило преимущества терапии в сравнении с ацетилсалициловой кислотой. Продление терапии дальтепарином (5000 Ед.

2 раза в день) до 3 мес (FRISC II) не привело к улучшению прогноза через

3 и 6 мес наблюдения.

Исследование эноксапарина у больных ОКС в исследовании ESSENCE показало преимущества НМГ над НФГ. Суммарная конечная точка достоверно снизилась к 14-му (19,8 и 16,6% соответственно) и 30-му дню (23,3 и 19,8% соответственно), а также через год (35,7 и 32% соответственно).

Результат исследования TIMI 11 В подтвердил преимущества НМГ над

НФГ Число конечных точек к 8-му и 43-му дням болезни снизилось на фоне эноксапарина (12,4 и 14,5%, а также 17,3 и 19,7% соответственно).

Надропарин у больных ОКС оказался эффективнее плацебо, а в исследовании FRAXIS продемонстрировал сравнимую с НФГ эффективность.

Дальтепарин 120 Ед/кг каждые 12 ч подкожно в течение 5-8 дней;

Эноксапарин 1 мг/кг подкожно каждые 12 ч в течение 2-8 дней до 12,5 дней;

Надропарин 86 Ед/кг подкожно каждые 12 ч в течение 4-8 дней.

Применение НМГ при лечении больных острым коронарным синдромом без подъема ST стало обязательным в странах Европы, а затем и в США, что отражено в соответствующих профессиональных рекомендациях (ESC за 2002 г и АСС/АНА за 2003 г.). é

АТМОСФЕРА

Т ■ rrur.i/irii!j!ri

Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Кардиология"

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 44 руб., на один номер - 22 руб. Подписной индекс 81609.

Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Нервные болезни"

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 44 руб., на один номер - 22 руб. Подписной индекс 81610.

Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Пульмонология и аллергология"

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 66 руб., на один номер - 33 руб. Подписной индекс 81166.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ)

антикоагулянт гирудин кровь активатор

Результаты клинических исследований свидетельствуют об эффективности применения гепарина при остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, тромбозе глубоких вен нижних конечностей и некоторых других состояниях. Однако невозможность с точностью предсказать выраженность антикоагулянтного эффекта требует регулярного и частого проведения лабораторных исследований для определения времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени. Кроме того, гепарин обладает побочными эффектами, в частности он способен вызывать остеопороз, тромбоцитопению, а также способствует агрегации тромбоцитов. В связи с этим были разработаны низкомолекулярные гепарины (НМГ), выделенные из «нефракционированного» гепарина.

С химической точки зрения гепарин представляет собой смесь полимеров, состоящих из остатков сахаридов, молекулярная масса которых колеблется в пределах 5000-30 000 Д. Молекулы такого полимера имеют места связывания с антитромбином плазмы крови -- определенная пентасахаридная последовательность.

Рис.1.

При взаимодействии гепарина с антитромбином активность последнего резко возрастает. Это создает предпосылки для подавления каскада реакций свертывания крови, благодаря чему и реализуется антикоагулянтное действие гепарина. Необходимо отметить, что «нефракционированный» гепарин содержит полимеры с различной длиной цепи. Небольшие по размеру молекулы гепаринов усиливают антикоагулянтное действие за счет подавления активности фактора Ха, однако они не способны усиливать эффект антитромбина, направленный на угнетение фактора свертывания крови Па. В то же время гепарины с большей длиной цепи повышают активность антитромбина в отношении фактора Па. Гепарины, которые активируют антитромбин, составляют третью часть таковых, входящих в состав «нефракционированного» гепарина.

Таким образом, с химической точки зрения НМГ являются гетерогенной смесью сульфатированных гликозаминогликанов. Лекарственные средства на основе НМГ имеют ряд преимуществ по сравнению с «нефракционированным» гепарином. Так, при их использовании можно с большей точностью предсказать дозозависимый антикоагулянтный эффект, они характеризуются повышенной биодоступностью при подкожном введении, более продолжительным периодом полураспада, низкой частотой развития тромбоцитопении, кроме того, нет необходимости регулярно проводить определение времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени.

Рис. 2.

Таблица 1

Сравнительная характеристика НФГ и НМГ

Все НМГ имеют схожий механизм действия, но различная молекулярная масса обусловливает разную их активность в отношении фактора свертывания Ха и тромбина, а также различное сродство к белкам плазмы крови.

Препараты НМГ различаются по химической структуре, методам получения, периоду полураспада, специфическому действию, и поэтому они не могут быть взаимозаменяемыми. НМГ получают путем деполимеризации гепарина, выделенного из слизистых оболочек свиньи различными методами. Например, дальтепарин получают методом деполимеризации с использованием азотистой кислоты, эноксапарин -- методом бензилирования с последующей щелочной деполимеризацией, для получения тинзапарина используют метод ферментативного расщепления «нефракционированного» гепарина с помощью гепариназы. Применяя различные способы деполимеризации, получают НМГ различной химической структуры с различным количеством мест связывания с антитромбином, а также других функциональных химических групп, которые принимают участие в реакциях противосвертывающей системы крови. В связи с тем что НМГ отличаются по своей химической структуре, соответствующие препараты данного ряда проявляют специфическую активность в отношении фактора свертывания Ха.

Необходимо также отметить, что препараты НМГ обладают различной биодоступностью, поэтому режим дозирования, способ введения и показания к применению каждого из них несколько отличаются. Иными словами, препараты НМГ не являются взаимозаменяемыми, их необходимо применять в соответствии с утвержденными показаниями.

Рис.3.

Таблица 2

Фармакологические и клинические эффекты низкомолекулярных гепаринов

Наряду с опосредованными антитромбином эффектами НМГ оказывают несвязанное с антитромбином действие, в частности вызывают выделение тканевого ингибитора тромбопластина, подавляют освобождение фактора фон Виллебранда (секретируется тромбоцитами и эндотелиальными клетками и вызывает агрегацию тромбоцитов), устраняют прокоагулянтную активность лейкоцитов, улучшают эндотелиальную функцию и др.

В настоящее время в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбозов используется около 10 наименований НМГ. Каждый из них имеет свой уникальный спектр антитромботического действия, что определяет профиль клинической эффективности. В таблице 3 представлена сравнительная характеристика зарегистрированных и применяемых в России препаратов данной группы .

Таблица 3

Сравнительная характеристика низкомолекулярных гепаринов

НМГ -- современные эффективные лекарственные средства для лечения и профилактики различных тромбоэмболических состояний. НМГ действуют на различные механизмы системы свертывания крови, а также оказывают положительное влияние на клетки крови и эндотелия, ослабляя их проагрегантные свойства. Несомненное преимущество препаратов данного фармакологического ряда -- отсутствие необходимости регулярного и частого взятия крови для определения времени свертывания крови и активированного частичного тромбопластинового времени.

Фраксипарин (Надропарин) - официальная инструкция по применению. Препарат рецептурный, информация предназначена только для специалистов здравоохранения!

Клинико-фармакологическая группа:

Антикоагулянт прямого действия - гепарин низкомолекулярный

Фармакологическое действие

Надропарин кальций представляет собой низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный путем деполимеризации из стандартного гепарина, является гликозоаминогликаном со средней молекулярной массой 4300 дальтон.

Проявляет высокую способность к связыванию с белком плазмы крови антитромбином III (АТ III). Это связывание приводит к ускоренному ингибированию фактора Xа, чем и обусловлен высокий антитромботический потенциал надропарина.

Другие механизмы, обеспечивающие антитромботический эффект надропарина, включают активацию ингибитора превращения тканевого фактора (TFPI), активацию фибринолиза посредством прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из эндотелиальных клеток и модификацию реологических свойств крови (снижение вязкости крови и увеличение проницаемости мембран тромбоцитов и гранулоцитов).

Надропарин кальций характеризуется более высокой анти-Xа факторной активностью по сравнению с анти-IIa факторной или антитромботической активностью и обладает как немедленной, так и продленной антитромботической активностью.

По сравнению с нефракционированным гепарином надропарин обладает меньшим влиянием на функции тромбоцитов и на агрегацию и маловыраженным влиянием на первичный гемостаз.

В профилактических дозах надропарин не вызывает выраженного снижения АЧТВ.

При курсовом лечении в период максимальной активности возможно увеличение АЧТВ до значения, в 1.4 раза превышающего стандартное. Такое пролонгирование отражает остаточный антитромботический эффект надропарина кальция.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства определяются на основе изменения анти-Ха-факторной активности плазмы.

Всасывание

После п/к введения Cmax в плазме крови достигается через 3-5 ч, надропарин всасывается практически полностью (около 88%). При в/в введении максимальная анти-Ха активность достигается менее чем через 10 мин, T1/2 составляет около 2 ч.

Метаболизм

Метаболизируется в основном в печени путем десульфатирования и деполимеризации.

Выведение

После п/к введения T1/2 составляет около 3.5 ч. Однако анти-Ха активность сохраняется в течение как минимум 18 ч после инъекции надропарина в дозе 1900 анти-Ха ME.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста вследствие физиологического ухудшения функции почек элиминация надропарина замедляется. Возможная почечная недостаточность в этой группе пациентов требует оценки и соответствующей коррекции дозы.

В клинических исследованиях по изучению фармакокинетики надропарина при в/в введении пациентам с почечной недостаточностью различной степени тяжести была установлена корреляция между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина. При сравнении полученных значений с показателями у здоровых добровольцев было установлено, что AUC и T1/2 у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК 36-43 мл/мин) были повышены до 52% и 39% соответственно, а плазменный клиренс надропарина снижен до 63% от нормальных значений.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-20 мл/мин) AUC и T1/2 были повышены до 95% и 112% соответственно, а плазменный клиренс надропарина снижен до 50% от нормальных значений. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 3-6 мл/мин) и находящихся на гемодиализе, AUC и T1/2 были повышены до 62% и 65% соответственно, а плазменный клиренс надропарина снижен до 67% от нормальных значений.

Результаты исследования показали, что небольшое накопление надропарина может наблюдаться у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК > 30 мл/мин и < 60 мл/мин). Следовательно, дозу Фраксипарина следует уменьшить на 25% у пациентов, получающих Фраксипарин с целью лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без зубца Q. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени с целью лечения данных состояний Фраксипарин противопоказан.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени при применении Фраксипарина с целью профилактики тромбоэмболии накопление надропарина не превышает таковое у пациентов с нормальной функцией почек, принимающих Фраксипарин в лечебных дозах. При применении Фраксипарина с целью профилактики снижения дозы у данной категории пациентов не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, получающих Фраксипарин в профилактических дозах, необходимо снижение дозы на 25%.

Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную линию петли диализа в достаточно высоких дозах для того, чтобы предотвратить свертывание крови в петле диализа. Фармакокинетические параметры принципиально не меняются, за исключением случая передозировки, когда прохождение препарата в системное кровообращение может вести к повышению анти-Ха факторной активности, обусловленному конечной фазой почечной недостаточности.

Показания к применению препарата ФРАКСИПАРИН

• профилактика тромбоэмболических осложнений (при хирургических и ортопедических вмешательствах; у больных с высоким риском тромбообразования при острой дыхательной и/или сердечной недостаточности в условиях ОИТ;
• лечение тромбоэмболий;
• профилактика свертывания крови во время гемодиализа;
• лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Режим дозирования

При подкожном введении препарат предпочтительно вводить в положении пациента лежа, в подкожную ткань переднебоковой или заднебоковой поверхности области живота, поочередно с правой и левой стороны. Допускается введение в бедро.

Во избежание потери препарата при использовании шприцев не следует удалять пузырьки воздуха перед инъекцией.

Иглу следует вводить перпендикулярно, а не под углом, в защемленную складку кожи, сформированную между большим и указательным пальцами. Складку следует поддерживать в течение всего периода введения препарата. Не следует растирать место введения препарата после инъекции.

Для профилактики тромбоэмболии в общехирургической практике рекомендованная доза Фраксипарина составляет 0.3 мл (2850 анти-Ха ME) подкожно. Препарат вводят за 2-4 ч до операции, затем - 1 раз в сутки. Лечение продолжают в течение не менее 7 дней или в течение всего периода повышенного риска тромбообразования, до перевода пациента на амбулаторный режим.

Для профилактики тромбоэмболии при ортопедических операциях Фраксипарин вводят подкожно в дозе, устанавливаемой в зависимости от массы тела пациента из расчета 38 анти-Ха МЕ/кг, которая может быть увеличена до 50% на 4-й послеоперационный день. Начальная доза назначается за 12 ч до операции, 2-я доза - через 12 ч после окончания операции. Далее Фраксипарин продолжают применять 1 раз в сутки в течение всего периода повышенного риска тромбообразования до перевода пациента на амбулаторный режим. Минимальная продолжительность терапии - 10 дней.

Пациентам с высоким риском тромбообразования (как правило, находящимся в отделениях реанимации и интенсивной терапии /дыхательная недостаточность и/или инфекция дыхательных путей и/или сердечная недостаточность/) Фраксипарин назначают подкожно 1 раз в сутки в дозе, устанавливаемой в зависимости от массы тела пациента. Фраксипарин применяют в течение всего периода риска тромбообразования.

Доза Фраксипарина при введении 1 раз в сутки:

При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q Фраксипарин назначают подкожно 2 раза в сутки (каждые 12 ч). Продолжительность лечения обычно составляет 6 дней. В клинических исследованиях пациентам с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без зубца Q Фраксипарин назначали в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг в сутки.

Начальную дозу вводят в виде однократной внутривенной болюсной инъекции, последующие дозы вводят подкожно. Дозу устанавливают в зависимости от массы тела из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг.

При лечении тромбоэмболии пероральные антикоагулянты (при отсутствии противопоказаний) следует назначать как можно раньше. Терапию Фраксипарином не прекращают до достижения целевых значений показателя протромбинового времени. Препарат назначают подкожно 2 раза в сутки (каждые 12 ч), обычная продолжительность курса - 10 дней. Доза зависит от массы тела больного из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг массы тела.

Доза при введении 2 раза в сутки, продолжительность 10 дней

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе

Доза Фраксипарина должна быть установлена для каждого пациента индивидуально, с учетом технических условий диализа.

Фраксипарин вводится однократно в артериальную линию петли диализа в начале каждого сеанса. Для пациентов без повышенного риска развития кровотечения рекомендованные начальные дозы устанавливают в зависимости от массы тела, но достаточными для проведения 4-х часового сеанса диализа.

Инъекция в артериальную линию петли диализа в начале сеанса диализа

У больных с повышенным риском кровотечения можно использовать половину рекомендуемой дозы препарата.

Если сеанс диализа продолжается дольше 4 ч, могут быть введены дополнительные небольшие дозы Фраксипарина.

При проведении последующих сеансов диализа доза должна подбираться в зависимости от наблюдаемых эффектов.

Следует наблюдать за пациентом в течение процедуры диализа в связи с возможным возникновением кровотечений или признаков тромбообразования в системе для диализа.

У пациентов пожилого возраста коррекции доз не требуется (за исключением пациентов с нарушениями функции почек). До начала лечения Фраксипарином рекомендуется контролировать показатели функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК > 30 мл/мин и < 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.

Побочное действие

Нежелательные реакции представлены в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), иногда (>1/1000, < 1/100), редко (>1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Со стороны свертывающей системы крови: очень часто - кровотечения различных локализаций, чаще у пациентов с другими факторами риска.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - эозинофилия, обратимая после отмены препарата.

Со стороны пищеварительной системы: часто - повышение активности печеночных трансаминаз (обычно транзиторного характера).

Аллергические реакции: очень редко - отек Квинке, кожные реакции.

Местные реакции: очень часто - образование маленькой подкожной гематомы в месте инъекции; в некоторых случаях наблюдается появление плотных узелков (не означающих инкапсулирование гепарина), которые исчезают через несколько дней; очень редко - некроз кожи, обычно в месте введения. Развитию некроза обычно предшествует пурпура или инфильтрированное или болезненное эритематозное пятно, которые могут сопровождаться или не сопровождаться общими симптомами (в таких случаях лечение Фраксипарином следует немедленно прекратить).

Прочие: очень редко - приапизм, обратимая гиперкалиемия (связанная со способностью гепаринов подавлять секрецию альдостерона, особенно у пациентов из группы риска).

Противопоказания к применению препарата ФРАКСИПАРИН

• тромбоцитопения при применении надропарина в анамнезе;
• признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза (за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином);
• органические заболевания со склонностью к кровоточивости (например, острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки);
• травмы или оперативные вмешательства на головном и спинном мозге или на глазах;
• внутричерепное кровоизлияние;
• острый септический эндокардит;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) у пациентов, получающих Фраксипарин для лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
• детский и подростковый возраст (до 18 лет);
• повышенная чувствительность к надропарину или любым другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать Фраксипарин в ситуациях, связанных с повышенным риском кровотечений: при печеночной недостаточности, при почечной недостаточности, при тяжелой артериальной гипертензии, при наличии в анамнезе пептических язв или других заболеваний с повышенным риском кровотечения, при нарушении кровообращения в сосудистой оболочке и сетчатке глаза, в послеоперационном периоде после операций на головном и спинном мозге или на глазах, у больных с массой тела менее 40 кг, при продолжительности терапии, превышающей рекомендованную (10 дней), в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (особенно увеличения продолжительности и дозы для курсового применения), при комбинации с препаратами, повышающими риск кровотечения.

Применение препарата ФРАКСИПАРИН при беременности и кормлении грудью

В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по проникновению надропарина через плацентарный барьер у человека. Поэтому применение Фраксипарина при беременности не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по выделению надропарина с грудным молоком. В связи с этим использование надропарина в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется.

В экспериментальных исследованиях на животных не обнаружено тератогенного действия надропарина кальция.

Применение при нарушениях функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени специальные исследования по применению препарата не проводились.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (КК > 30 мл/мин и < 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью для лечения тромбоэмболии или для профилактики тромбоэмболии у пациентов с высоким риском тромбообразования (при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q) дозу следует снизить на 25%, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью препарат противопоказан.

Особые указания

Особое внимание следует уделять конкретным инструкциям по применению для каждого лекарственного препарата, относящемуся к классу низкомолекулярных гепаринов, т.к. в них могут быть использованы различные единицы дозирования (ЕД или мг). Из-за этого недопустимо чередование Фраксипарина с другими НМГ при длительном лечении. Также необходимо обращать внимание на то, какой именно препарат используется - Фраксипарин или Фраксипарин Форте, т.к. это влияет на режим дозирования.

Градуированные шприцы предназначены для подбора дозы в зависимости от массы тела больного.

Фраксипарин не предназначен для внутримышечного введения.

Поскольку при применении гепаринов существует возможность развития тромбоцитопении (гепарин-индуцированная тромбоцитопения), в течение всего курса лечения Фраксипарином необходимо мониторировать уровень тромбоцитов. Сообщалось о редких случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, которые могли быть связаны с артериальным или венозным тромбозами, что важно учитывать в следующих случаях: при тромбоцитопении; при значительном уменьшении уровня тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с нормальными показателями); при отрицательной динамике со стороны тромбоза, по поводу которого пациент получает лечение; при ДВС-синдроме. В этих случаях лечение Фраксипарином следует прекратить.

Тромбоцитопения имеет иммуноаллергическую природу и обычно отмечается между 5-м и 21-м днями терапии, но может возникать и раньше, если у пациента имеется гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе.

При наличии гепарин-индуцированной тромбоцитопении в анамнезе (на фоне применения обычных или низкомолекулярных гепаринов) Фраксипарин может быть назначен при необходимости. Однако в этой ситуации показан строгий клинический мониторинг и, как минимум, ежедневное измерение числа тромбоцитов. При возникновении тромбоцитопении применение Фраксипарина следует немедленно прекратить. Если на фоне гепаринов (обычных или низкомолекулярных) возникает тромбоцитопения, то следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие препараты недоступны, то возможно использование другого низкомолекулярного гепарина. При этом следует ежедневно наблюдать за числом тромбоцитов в крови. Если признаки инициальной тромбоцитопении продолжают наблюдаться после замены препарата, то следует как можно раньше прекратить лечение.

Необходимо помнить, что контроль агрегации тромбоцитов, основанный на тестах in vitro, имеет ограниченное значение при диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

У пациентов пожилого возраста перед началом терапии Фраксипарином необходимо оценить функцию почек.

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с повышенным уровнем калия в крови или у пациентов с риском развития гиперкалиемии (при сахарном диабете, хронической почечной недостаточности, метаболическом ацидозе или при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызывать гиперкалиемию, при проведении длительной терапии). У пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии следует контролировать уровень калия в крови.

Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом повышается у лиц с установленными эпидуральными катетерами или с сопутствующим применением других лекарственных средств, влияющих на гемостаз (НПВС, антиагреганты, другие антикоагулянты). Риск, вероятно, также увеличивается при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинномозговых пункций. Вопрос о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов должен решаться индивидуально, после оценки соотношения эффективность/риск. У пациентов, которые уже получают антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость спинальной или эпидуральной анестезии.

У пациентов, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения антикоагулянтов. Если пациенту проводится люмбальная пункция или спинальная или эпидуральная анестезия, следует соблюдать достаточный временной интервал между введением Фраксипарина и введением или удалением спинального/эпидурального катетера или иглы. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений. При обнаружении нарушений в неврологическом статусе больного требуется срочная соответствующая терапия.

При профилактике или лечении венозных тромбоэмболий, а также при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе не рекомендуется совместное назначение Фраксипарина с такими препаратами как ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты, НПВС и антиагреганты, т.к. это может увеличить риск развития кровотечений.

Фраксипарин следует с осторожностью назначать пациентам, получающим пероральные антикоагулянты, ГКС для системного применения и декстраны. При назначении пероральных антикоагулянтов пациентам, получающим Фраксипарин, его применение следует продолжать до стабилизации показателя протромбинового времени до требуемого значения.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Нет данных о влиянии Фраксипарина на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Передозировка

Симптомы: основным признаком передозировки является кровотечение; необходимо следить за числом тромбоцитов и другими параметрами свертывающей системы крови.

Лечение: незначительные кровотечения не требуют специальной терапии (обычно достаточно снизить дозу или отсрочить последующее введение). Протамин сульфат оказывает выраженное нейтрализующее действие по отношению к антикоагулянтным эффектам гепарина, однако в некоторых случаях анти-Ха активность может частично восстановиться. Применение протамина сульфата необходимо только в тяжелых случаях. Следует учитывать, что 0.6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 анти-Ха ME надропарина. Доза протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота.

Лекарственное взаимодействие

Риск развития гиперкалиемии повышается при применении Фраксипарина у пациентов, получающих соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Фраксипарин может потенцировать действие препаратов, влияющих на гемостаз, таких как ацетилсалициловая кислота и другие НПВС, антагонисты витамина К, фибринолитики и декстран.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в качестве анальгезирующего и жаропонижающего лекарственного средства, т.е. в дозе более 500 мг; НПВС): абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в качестве антиагреганта (т.е. в дозе 50-300 мг) при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан повышают риск развития кровотечения.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, вдали от нагревательных приборов при температуре не выше 30°C; не замораживать. Срок годности - 3 года.

Инструкция к фраксипарину цитируется по материалам фармацевтического сайта Видаль .

Информация о ценах на препараты анализируется по данным сайта

Во второй половине 80-х годов несколькими фармацевтическими фирмами были созданы различные препараты низкомолекулярных гепаринов. Для получения низкомолекулярных гепаринов используются разные методы ферментативной или химической деполимеризации обычного гепарина, которая неизбежно сопровождается его частичным десульфатированием, а значит, и снижением антикоагулянтной активности.

В многочисленных исследованиях установлены следующие особенности фармакокинетики и фармакодинамики низкомолекулярных гепаринов.

· Во-первых, низкомолекулярные гепарины обладают более продолжительной антитромботической активностью, чем обычный гепарин. В то время как период полужизни в плазме крови (T 1/2) обычного гепарина, если судить по его активности против фактора Ха, составляет 50-60 мин, T 1/2 низкомолекулярных гепаринов после внутривенного введения колеблется от 1,5 до 4,5 ч. Значительная продолжительность антитромботического действия низкомолекулярных гепаринов позволяет назначать их 1 или 2 раза в сутки.

· Во-вторых, биодоступность большинства низкомолекулярных гепаринов после глубокой подкожной инъекции составляет около 90%, в то время как у обычного гепарина - всего 15-20%. Поэтому в отличие от обычного гепарина низкомолекулярные гепарины можно назначать подкожно не только с профилактической, но и с лечебной целью.

· В-третьих, механизмы и пути клиренса обычного гепарина и низкомолекулярных гепаринов различны. Клиренс низкомолекулярных гепаринов является более медленным и более равномерным чем обычного гепарина, что объясняют тем, что низкомолекулярные гепарины менее сульфатированы и поэтому хуже связываются с мембранами эндотелиальных клеток и плазменными белками. Выведение почками, как полагают, служит основным путем элиминации низкомолекулярных гепаринов из организма. При почечной недостаточности T1/2 низкомолекулярных гепаринов значительно удлиняется.

· В-четвертых, низкомолекулярные гепарины в значительно меньшей степени, чем обычный гепарин, связываются с плазменными белками (например, с богатым гистидином гликопротеидом, фактором 4 тромбоцитов и т.д.), которые способны нейтрализовать их антитромботическую активность.

Другое преимущество низкомолекулярных гепаринов по сравнению с обычным гепарином - это низкая частота развития тромбоцитопении.

Основная область клинического применения низкомолекулярных гепаринов - профилактика венозных тромбозе у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных с высоким риском развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей и таза.

Противопоказания к назначению и побочные эффекты низкомолекулярных гепаринов такие же, как у обычного гепарина.

Надропарин (фраксипарин).Препарат представляет собой низкомолекулярный гепарин.

Фармакокинетика. Эффект развивается в течение часа после введения, достигает максимума через 3 часа. Действие препарата продолжаеться в течение 18 часов.

Фармакодинамика. Фраксипарин оказывает быстрое и продолжительное действие. В отличие от гепарина имеет высокую антиагрегационную активность и мало влияет на биосинтез тромбина.

Показания к применению.

1. Профилактика тромбообразования.

2. Лечение тромбофлебитов.

Показания к применению. При остром аретиальном и венозном тромбозе. При угрозе развития инфаркта миокарда актилизе назначают только в первые 6 часов с момента появления болевого синдрома.

Далтепарин. Низкомолекулярный гепарин, получаемый путем контролируемой деполимеризации (с азотистой кислотой) гепарина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиней с последующей хроматографической очисткой. Представляет собой сульфатированные полисахаридные цепочки (олигосахариды содержат остатки 2,5-ангидро -D-маннитола в качестве концевых групп).

Проказания: Лечение: острый тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q.

Профилактика: тромбоза глубоких вен при проведении оперативных вмешательств, в т.ч. в брюшной полости у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений (возраст старше 40 лет, тучность, продолжительность наркоза более 30 мин, наличие злокачественного новообразования, тромбоз глубоких вен или легочной артерии в анамнезе), свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе и гемофильтрации у пациентов с острой и хронической почечной недостаточностью.

Противопоказания: Гиперчувствительность, в т.ч. к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину; тромбоцитопения, вызванная гепарином, в анамнезе; кровотечение, язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки и язвенный колит в стадии обострения с тенденцией к кровотечениям; геморрагические нарушения мозгового кровообращения, в т.ч. геморрагический инсульт; гипокоагуляция различного генеза (гемофилия, повышенная кровоточивость и др.); септический эндокардит; травмы или оперативные вмешательства на головном и спинном мозге, глазах, ушах.

Сулодексид (вессел) - это антитромботический препарат, который содержит два гликозаминогликана, выделяемых, по оригинальной технологии из слизистой оболочки кишечника свиньи, - быструю фракцию опарина (80%) и дерматана сульфат (20%).

Несомненным преимуществом сулодексида по сравнению с обычным гепарином и низкомолекулярными гепаринами является его эффективность не только при парентеральном введении, но и при приеме внутрь. Поэтому область клинического применения сулодексида гораздо шире, чем других зависимых от антитромбина III ингибиторов тромбина.

Сулодексид имеет следующие показания к применению:

1) профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей;

2) вторичная профилактика после острого инфаркта миокарда.

3) лечение облитерирующего атеросклероза нижних конечностей.

4) профилактика тромбоза аортокоронарных шунтов.

Сулодексид хорошо переносится больными; побочные явления, в первую очередь геморрагические осложнения, встречаются крайне редко (0,5-1,3%).

Другим оригинальным антитромботическим препаратом, созданным в 80-е годы, является данапароид

Данапароид (оргаран, ломопарин) - это низкомолекулярный гепарид, представляющий собой смесь различных гликозаминогликанов, которую по оригинальной технологии выделяют из слизистой оболочки свиньи. Основным компонентом данапароида является гепарана сульфат (около 80%); кроме того, в препарате содержатся дерматан, хондроитин и некоторые низкомолекулярные фракции гепарина.

Несмотря на то, что данапароид содержит гепарин, он не обладает антитромбиновой активностью. Его специфическая активность в отношении фактора Ха приблизительно в 10 раз ниже, чем активность низкомолекулярных гепаринов, зато эта активность является намного более избирательной. Важным достоинством препарата является его продолжительный Т1/2, составляющий около 14 ч. Биодоступность препарата после подкожного введения достигает 100%.

Как и низкомолекулярные гепарины, данапароид применяется в основном с целью профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболических осложнений у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных.

Гирудин. Как известно, с лечебной целью пиявки (Hirudo medicinalis) использовали еще в Древней Греции, однако антикоагулянтное действие слюны пиявок впервые были описаны Jю Haycraft в 1884 г. В 50-е годы нашего столетия F. Markivardt удалось выделить в чистом виде вещество гирудин, а в 80-е годы после определения его химической структуры стало возможным промышленное производство этого препарата благодаря применению ДНК-рекомбинантного метода.