Побочное действие депакина хроно. Беременность и грудное вскармливание

Депакин Хроно (вальпроевая кислота) – лекарственный препарат для терапевтической коррекции различных типов эпилепсии. Вальпроевая кислота и ее производные применяются в психиатрии и неврологии уже несколько десятков лет. Несмотря на свой далеко не юный «возраст», Депакин Хроно остается лекарственным средством первого выбора (или, если угодно, «золотым стандартом») в лечении эпилептических расстройств. Вальпроевая кислота была получена лабораторным путем в 1882 году, а наличие у нее противосудорожных свойств было открыто в 1962 году. Через пять лет препарат появился на фармацевтическом рынке, а спустя несколько лет получил общемировую популярность, «завоевав» более чем 100 стран. Депакин Хроно – препарат широкого спектра действия в том смысле, что он при всех моделях судорожных состояний, наблюдаемых в клинических условиях. Вальпроевая кислота обладает 100% биодоступностью. Период полужизни препарата составляет 15-17 часов. Стабильный уровень действующего вещества в крови достигается на 3-4 сутки фармакотерапии. Вальпроевая кислота экскретируется главным образом почками. Депакин Хроно – лекарственная форма вальпроата, обеспечивающая замедленное высвобождение. Она характеризуется отсутствием задержки абсорбции из гастроинтестинального тракта после перорального приема, продленным всасыванием, такой же степенью биодоступности, как лекарственная форма с кишечнорастворимой оболочкой. Депакин Хроно противопоказан при индивидуальной непереносимости вальпроатов, воспалении печени в острой или хронической фазе, нарушении пигментного обмена с повышенным содержанием порфиринов в крови и тканях и интенсивным их выделением почками и кишечником, при совместном приеме с мефлохином, зверобоем и ламотриджином.

В педиатрии препарат допускается использовать, начиная с 6-летнего возраста и при условии, если пациент весит как минимум 17 кг. При определении суточной дозы лекарственного средства учитывается возраст, вес тела и восприимчивость организма пациента к вальпроевой кислоте. Кратность приема препарата – 1-2 раза в сутки. Оптимальное время приема – во время еды. Таблетки не следует разжевывать или раздавливать. При введении Депакина Хромо в медикаментозный курс вместо других противоэпилептических лекарственных средств, смена препарата проводится постепенно в течение двух недель. Во время применения Депакина Хроно следует соблюдать осторожность при занятиях активностями, требующими повышенного внимания и концентрации. Депакин Хроно может использоваться в психиатрии для лечения маниакально депрессивного психоза. Он демонстрирует выраженный эффект при терапии острых маниакальных состояний, дисфорических маний. В ряде источников отмечалась успешность применения лекарственного средства в лечении острых депрессий. Начальные побочные эффекты Депакина Хроно включают диспепсические расстройства. У 30-40% пациентов отмечается увеличение массы тела. В некоторых случаях может наблюдаться временная алопеция.

Фармакология

Противосудорожный препарат, оказывает центральное миорелаксирующее и седативное действие. Проявляет противоэпилептическую активность при всех типах эпилепсий.

Основной механизм действия, по-видимому, связан с влиянием вальпроевой кислоты на GABA-ергическую систему: препарат повышает содержание GABA в ЦНС и активирует GABA-ергическую передачу.

Фармакокинетика

Всасывание

Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%.

При приеме таблеток Депакин ® хроно 500 мг в дозе 1000 мг/сут C min в плазме составляет 44.7±9.8 мкг/мл, а C max в плазме составляет 81.6±15.8 мкг/мл. T max в плазме составляет 6.58±2.23 ч. C ss в плазме достигается в течение 3-4 дней регулярного приема препарата.

Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50-100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высокой концентраций вальпроевой кислоты в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, особенно дозозависимых, т.к. при концентрации вальпроевой кислоты более 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации вальпроевой кислоты более 150 мг/л требуется снижение дозы препарата.

По сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, препарат в форме таблетки с замедленным высвобождением в эквивалентных дозах характеризуется отсутствием латентного времени абсорбции, пролонгированной абсорбцией, идентичной биодоступностью, меньшим значением C max (снижение C max примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема, более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме.

Распределение

Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) высокое (90-95%), дозозависимое и насыщаемое.

V d зависит от возраста и обычно составляет 0.13-0.23 л/кг массы тела или у людей молодого возраста 0.13-0.19 л/кг массы тела.

Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в плазме.

Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко у кормящих матерей. В равновесном состоянии концентрация вальпроевой кислоты в грудном молоке составляет 1-10% от ее концентрации в плазме.

Метаболизм

Метаболизируется путем бета-, омега- и омега-1-окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Выделено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.

Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на изоферменты системы цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень, как собственного метаболизма, так и на степень метаболизм других лекарственных средств, таких как эстрогены, прогестагены и непрямые антикоагулянты.

Выведение

Выводится в основном с мочой после бета-окисления и конъюгации. T 1/2 составляет 15-17 ч. Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12.7 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связывание с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8.5-20%.

При гипопротеинемии общая концентрации вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и уменьшаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.

При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T 1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.

Значения T 1/2 у детей в возрасте старше 2 месяцев близки к таковым у взрослых.

У пациентов с заболеваниями печени T 1/2 вальпроевой кислоты увеличивается.

При передозировке наблюдалось увеличение T 1/2 до 30 ч.

Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).

Особенности фармакокинетики при беременности

При увеличении V d вальпроевой кислоты в III триместре беременности, увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме. Кроме этого при беременности возможно изменение степени связывания вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.

Форма выпуска

Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой практически белого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, риской с обеих сторон.

Вспомогательные вещества: метилгидроксипропилцеллюлоза 4000 мПа.с (гипромеллоза) - 105.6 мг, этилцеллюлоза (20 мПа.с) - 7.2 мг, натрия сахарин - 6 мг, кремния диоксид коллоидный гидратированный - 32.4 мг, метилгидроксипропилцеллюлоза 6 мПа.с (гипромеллоза) - 4.8 мг, 30% дисперсия полиакрилата - 16 мг, макрогол 6000 - 4.8 мг, тальк - 4.8 мг, титана диоксид - 0.8 мг.

50 шт. - флаконы полипропиленовые (2) - пачки картонные.

* соответствует 300 мг вальпроевой кислоты в 1 таб.

Дозировка

Депакин ® хроно предназначен только для взрослых и детей старше 6 лет с массой тела более 17 кг!

Депакин ® хроно представляет собой лекарственную форму замедленного высвобождения, это позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в крови после приема препарата и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток.

Таблетки пролонгированного действия Депакин ® хроно 300 мг или 500 мг можно делить для облегчения приема индивидуально подобранной дозы.

Таблетки принимают, не раздавливая и не разжевывая их.

Эпилепсия

Суточную дозу врач подбирает индивидуально.

Для предотвращения развития приступов эпилепсии препарат следует применять в минимальной эффективной дозе (особенно при беременности).

Суточную дозу устанавливают в соответствии с возрастом и массой тела пациента. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы.

Не было обнаружено четкой связи между суточной дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом. Поэтому оптимальную дозу следует устанавливать в основном по клиническому ответу. Определение уровня вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации в крови обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

При монотерапии начальная доза обычно составляет 5-10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, затем эту дозу постепенно повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии.

Средние суточные дозы (при длительном применении):

для детей 6-14 лет (масса тела 20-30 кг) - 30 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (600-1200 мг);

для подростков (масса тела 40-60 кг) - 25 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1000-1500 мг);

для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) - в среднем 20 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1200-2100 мг).

Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.

Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить под контролем состояния пациента и концентрации вальпроевой кислоты в крови. В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты появляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока.

Суточная доза может быть разделена на 1-2 приема, предпочтительно во время еды.

Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.

Большинство пациентов, которые уже принимают Депакин ® в лекарственной форме непролонгированного действия, могут быть переведены на Депакин ® хроно сразу же или в течение нескольких дней, при этом пациенты должны продолжать принимать подобранную ранее суточную дозу.

Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические средства, перевод на прием препарата Депакин ® хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 недель. При этом следует сразу уменьшить дозу противоэпилептического препарата, который пациент принимал ранее, особенно если это фенобарбитал. Отмену противоэпилептического препарата, который пациент принимал ранее, следует проводить постепенно.

Т.к. другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме и при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты.

При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами их следует добавлять к лечению постепенно.

Маниакальные эпизоды при биполярных расстройствах

Взрослые

Суточную дозу следует подбирать индивидуально.

Депакин ® хроно можно принимать 1 или 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать как можно быстрее до достижения минимальной эффективной терапевтической дозы.

Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000-2000 мг вальпроата натрия.

Пациенты, получающие суточную дозу более 45 мг/кг/сут должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

При продолжении лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах препарат применяют в индивидуально подобранной минимальной эффективной дозе.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения препарата при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не оценивались.

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.

Передозировка

Симптомы: кома с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерное снижение АД, сосудистый коллапс/шок. Описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга. Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии. Симптомы могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты. При значительной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз благоприятный.

Лечение: в стационаре - промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 ч после приема внутрь содержимого флакона с лиофилизатом или раствора для в/в введения. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в т.ч. его введение через назогастральный зонд. Требуется мониторинг и коррекция функционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной системы, поддержание эффективного диуреза, проведение симптоматической терапии.

Необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение ИВЛ.

В отдельных случаях с успехом применяли налоксон. В очень тяжелых случаях значительной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.

Взаимодействие

Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты

Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины (рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз).

Вальпроевая кислота не влияет на сывороточную концентрацию лития.

Вальпроевая кислота увеличивает концентрацию фенобарбитала в плазме (вследствие уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и, при необходимости, определение плазменной концентрации фенобарбитала.

Вальпроевая кислота увеличивает концентрацию примидона в плазме, что приводит к усилению его побочных эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией дозы примидона при необходимости.

Вальпроевая кислота снижает общую концентрацию фенитоина в плазме. Кроме того, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы крови и замедляет его печеночный метаболизм). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентрации фенитоина и его свободной фракции в крови.

При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, т.к. вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией, при необходимости, дозы карбамазепина.

Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает T 1/2 ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к повышению токсичности ламотриджина, в частности к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция (снижение) дозы ламотриджина.

Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина.

Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.

Усиление гипотензивного эффекта нимодипина (для приема внутрь и, по экстраполяции, для парентерального введения) в связи с повышением его плазменной концентрации (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту

Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозу вальпроевой кислоты следует корректировать в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.

При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22-50% и соответственно увеличивается плазменная концентрация вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменную концентрацию вальпроевой кислоты.

Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном применении возможно развитие эпилептического припадка.

При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты.

В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота) возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.

При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль протромбинового индекса.

Концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови может увеличиваться при одновременном применении циметидина или эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма).

Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами (панипенем, меропенем, имипенем): за 2 дня совместной терапии наблюдалось 60-100% снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови.

Рифампицин может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия препарата Депакин ® хроно. Поэтому может потребоваться увеличение дозы препарата Депакин ® хроно при одновременном применении рифампицина.

Другое взаимодействие

Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата сопровождалось энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациентам, получающим данную комбинацию необходимо тщательное медицинское наблюдение на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

Одновременное применение вальпроевой кислоты и кветиапина может повышать риск развития нейтропении/лейкопении.

Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени и вследствие этого вальпроевая кислота не уменьшает эффективность эстроген-прогестагенных препаратов у женщин, применяющих гормональную контрацепцию.

При приеме этанолом и других потенциально гепатотоксичных препаратов одновременно с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.

Одновременное применение клоназепама с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса.

При одновременном применении лекарственных средств, обладающих миелотоксическим действием, с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.

Побочные действия

Определение частоты нежелательных реакций (ВОЗ): очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, тромбоцитопения; нечасто - панцитопения, лейкопения, нейтропения. Лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костномозгового кроветворения, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме. Редко - нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - кровотечения и кровоизлияния; редко - снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум одного), отклонение от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение протромбинового времени, увеличение АЧТВ, увеличение тромбинового времени, увеличение MHO). Появление спонтанных синяков и кровотечения требуют отмены препарата и проведения клинического и лабораторного обследования.

Со стороны нервной системы: очень часто - тремор; часто - экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм, головокружение (может возникать через несколько минут после в/в инъекции и исчезать спонтанно в течение нескольких минут); нечасто - кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия; редко - обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; частота неизвестна - седативный эффект.

*cтупор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.

Со стороны психики: нечасто - состояние спутанности сознания, агрессивность**, ажитация**, нарушение внимания**, депрессия (при комбинации вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами); редко - поведенческие расстройства**, психомоторная гиперактивность**, нарушения способности к обучению**, депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).

**нежелательные реакции, в основном наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.

Со стороны органов чувств: часто - обратимая и необратимая глухота; частота неизвестна - диплопия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, изменения десен (главным образом, гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея (которые часто возникают у некоторых больных в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии); нечасто - панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 месяцев лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы); частота неизвестна - спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита. Частые реакции со стороны пищеварительной системы можно снизить, принимая препарат во время или после еды.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - поражения печени, что сопровождается отклонением от нормы показателей функционального состояния печения, таких как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышением активности печеночных трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях с летальным исходом.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - плевральный выпот.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность; редко - энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, например, крапивница; нечасто - ангионевротический отек; редко - синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), системная красная волчанка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - преходящая или дозозависимая алопеция (включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников, а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза); нечасто - сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос [исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами]), гирсутизм, акне; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих вальпроевую кислоту (механизм влияния вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани не установлен).

Со стороны эндокринной системы: нечасто - синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови); редко - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: часто - гипонатриемия, увеличение массы тела (т.к. увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистоза яичников); редко - дефицит биотина/недостаточность биотинидазы, - гипераммониемия (случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени и необходимости прекращения лечения; случаи гипераммониемии, сопровождающейся появлением неврологических симптомов, в т.ч. развитие энцефалопатии, рвоты, атаксии), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования.

Со стороны сосудов: нечасто - васкулит.

Со стороны половой системы: часто - дисменорея; нечасто - аменорея; редко - мужское бесплодие, поликистоз яичников; частота неизвестна - дисменорея, увеличение молочных желез, галакторея.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы): редко - миелодиспластический синдром.

Общие расстройства: нечасто - гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Показания

Взрослые

В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

синдром Леннокса-Гасто;

Лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

В в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);
синдром Леннокса-Гасто;
лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).

Противопоказания

повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из вспомогательных компонентов препарата;
острый гепатит;
хронический гепатит;
тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников;
тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;
тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;
тяжелые нарушения функции поджелудочной железы;
печеночная порфирия;
комбинация с мефлохином;
комбинация с препаратами зверобоя продырявленного;
детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

С осторожностью

заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе;
беременность;
врожденные ферментопатии;
угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);
почечная недостаточность (требуется коррекция доз);
гипопротеинемия;
пациенты, получающие несколько противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени);
одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков);
одновременный прием нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов);
одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина (в связи с фармакокинетическим взаимодействием на уровне метаболизма или связывания с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты);
одновременный прием с карбамазепином (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты);
одновременный прием с топираматом (риск развития энцефалопатии);
у пациентов с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).

Особенности применения

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии может являться фактором риска летального исхода как для матери, так и для плода.

В экспериментальных исследованиях репродуктивной токсичности, проведенных на мышах, крысах и кроликах, показано тератогенное действие вальпроевой кислоты.

Имеющиеся клинические данные подтверждают, что у детей, родившихся от матерей с эпилепсией, получавших при беременности вальпроевую кислоту, наблюдались пороки развития нервной трубки; черепно-лицевые деформации; пороки развития конечностей, сердечно-сосудистой системы; гипоспадии, а также множественные пороки внутриутробного развития, затрагивающие разные системы органов.

Данные мета-анализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями, получавшими при беременности вальпроевую кислоту в качестве монотерапии, составляла 10.73% (95% доверительный интервал 8.16-13.29%). Имеющиеся данные указывают на дозозависимый характер данного нежелательного явления.

Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, принимавших вальпроевую кислоту в качестве монотерапии, был приблизительно в 1.5 раза выше, по сравнению с монотерапией фенитоином, приблизительно в 2.3 раза выше, по сравнению с монотерапией карбамазепином или фенобарбиталом, и приблизительно в 3.7 раза выше, по сравнению с монотерапией ламотриджином.

На основании имеющихся данных предполагается существование причинно-следственной связи между внутриутробным воздействием вальпроевой кислоты и риском задержки развития, в частности снижения вербального IQ у детей, родившихся от матерей с эпилепсией, принимавших при беременности вальпроевую кислоту. Задержка развития часто сочетается с пороками развития и явлениями дисморфизма. Однако в случаях задержки развития у таких детей трудно точно установить причинно-следственную связь с приемом вальпроевой кислоты из-за возможности одновременного воздействия других факторов, таких как низкий уровень интеллекта матери или обоих родителей; генетические, социальные факторы, факторы внешней среды; недостаточная эффективность лечения, направленного на предотвращение эпилептических приступов у матери при беременности.

Также сообщалось о развитии различных аутистических расстройств у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты.

Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты, ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но по имеющимся данным комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (т.е. риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в качестве монотерапии).

Факторами риска возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сут (но меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.

В связи с вышеизложенным, Депакин ® хроно не следует применять при беременности и у женщин детородного возраста без крайней необходимости. Его применение возможно, например, в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.

Вопрос о необходимости применения препарата Депакин ® хроно или возможности отказа от его применения следует решить до начала применения препарата или пересмотреть в случае, если женщина, получающая Депакин ® хроно, планирует беременность.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения препаратом Депакин ® хроно. Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о риске и пользе от применения вальпроевой кислоты при беременности.

Перед назначением препарата следует исключить беременность.

Если женщина планирует беременность или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой. Вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска в зависимости от показаний:

Если после переоценки соотношения пользы и риска принято решение о продолжении лечения препаратом Депакин ® хроно при беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения;

При показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой.

До наступления беременности к противоэпилептическому лечению следует добавить фолиевую кислоту (в дозе 5 мг/сут) для уменьшения риска возникновения пороков развития нервной трубки.

Следует проводить постоянную (в т.ч. и в III триместре беременности) специальную пренатальную диагностику для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода, включающую подробное УЗИ.

Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту при беременности. Этот геморрагический синдром, связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии с летальным исходом. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени.

Поэтому у новорожденных, рожденных матерями, получавшими вальпроевую кислоту при беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму).

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали в III триместре беременности вальпроевую кислоту.

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту при беременности.

У новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту в III триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности, появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).

Экскреция вальпроевой кислоты c грудным молоком низкая, ее концентрация в грудном молоке составляет 1-10% от ее концентрации в плазме.

Имеются ограниченные клинические данные по применению вальпроевой кислоты при грудном вскармливании, в связи с чем применение препарата в этот период не рекомендуется.

Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, при монотерапии препаратом Депакин ® хроно можно планировать грудное вскармливание, но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения.

Фертильность

У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и вызывать мужское бесплодие. Кроме этого, в связи с возможностью развития нежелательных эффектов со стороны эндокринной системы и половых органов у женщин (таких как дисменорея, аменорея, поликистоз яичников, гиперандрогения) возможно снижение фертильности у женщин.

Применение при нарушениях функции печени

Препарат противопоказан при нарушениях функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

При применении Депакина Хроно у пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата.

Применение у детей

Для детей в возрасте 6 лет и старше средняя суточная доза составляет 30 мг/кг.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста дозу следует устанавливать в соответствии с их клиническим состоянием.

Особые указания

Перед началом применения препарата Депакин ® хроно и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени.

Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности печеночных ферментов, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более подробного исследования биологических показателей, включая протромбиновый индекс, и может потребоваться коррекция дозы препарата, а при необходимости и повторное клиническое и лабораторное обследование.

Перед началом терапии или хирургической операции, в случае спонтанного возникновения подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая количество тромбоцитов).

Тяжелое поражение печени

Клинический опыт показывает, что пациентами группы риска являются пациенты, получающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов, дети младше 3 лет с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний; пациенты, одновременно принимающие салицилаты (т.к. салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).

У детей старше 3 лет риск поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев поражение печени возникает в течение первых 6 месяцев лечения, чаще всего между 2 и 12 неделями лечения и обычно при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной противоэпилептической терапии.

Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска:

Неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются повторяющейся рвотой и болями в животе;

Возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из этих симптомов лечащему врачу. В случае появления данных симптомов пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.

Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно протромбиновый индекс. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени, требует прекращения применения препарата Депакин ® хроно. С целью предосторожности в случае, если пациенты принимали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен.

Панкреатит

Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, развивавшиеся независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдалось несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода.

Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка этот риск уменьшается. Тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия могут быть факторами риска развития панкреатита. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода.

Пациенты, у которых возникают сильные боли в животе, тошнота, рвота и/или анорексия, должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита, в частности, при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты должно быть прекращено и начато соответствующее лечение.

Суицидальные мысли и попытки

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей или попыток у пациентов, получающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и попыток на 0.19% у всех пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в т.ч. увеличение этого риска на 0.24% у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен. Поэтому пациентов, получающих Депакин ® хроно, следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей или попыток, а в случае их возникновения необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток немедленно обратиться к врачу.

Почечная недостаточность

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной фракции в сыворотке крови. В случае невозможности мониторинга плазменных концентраций вальпроевой кислоты, дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.

Недостаточность ферментов карбамидного цикла

При подозрении на недостаточность ферментов карбамидного цикла, применение вальпроевой кислоты не рекомендуется. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует проводить до начала лечения вальпроевой кислотой.

У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка, до начала лечения вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, в частности определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи.

Пациенты с системной красной волчанкой

Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Депакин ® хроно нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении препарата пациентам с системной красной волчанкой.

Увеличение массы тела

Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения, и необходимо принять меры, в основном коррекция диеты, для сведения этого явления к минимуму.

Пациенты с сахарным диабетом

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, т.к. вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.

ВИЧ-инфицированные пациенты

В исследованиях in vitro было установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных
экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта, если таковое имеется, неизвестно. Кроме этого, не установлено значение этих данных, полученных в исследованиях in vitro, для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Тем не менее, эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.

Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития
рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Использование в педиатрии

У детей в возрасте до 3 лет в случае необходимости применения вальпроевой кислоты рекомендуется применение препарата в качестве монотерапии и в рекомендуемой для детей лекарственной форме. При этом перед началом лечения следует оценить соотношение потенциальной пользы от применения вальпроевой кислоты и риска поражения печени и развития панкреатита при ее применении.

У детей в возрасте до 3 лет следует избегать одновременного применения вальпроевой кислоты и салицилатов в связи с риском гепатотоксичности.

Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление алкоголя.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациенты должны быть предупреждены о риске развития сонливости, особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании препарата Депакин ® хроно с бензодиазепинами.

В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Депакин . Представлены отзывы посетителей сайта - потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Депакина в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Депакина при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения эпилепсии, тика и маниакально-депрессивного психоза у взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью.

Депакин - противоэпилептическое средство. Полагают, что механизм действия связан с повышением содержания GABA в ЦНС, что обусловлено ингибированием GABA-трансаминазы, а также уменьшением обратного захвата GABA в тканях головного мозга. Это, по-видимому, приводит к уменьшению возбудимости и судорожной готовности моторных зон головного мозга. Способствует улучшению психического состояния и настроения больных.

Состав

Вальпроат натрия + вспомогательные вещества.

Натрия вальпроат + Вальпроевая кислота + вспомогательные вещества (гранулы Хроносфера и таблетки Хроно).

Фармакокинетика

Биодоступность вальпроата при пероральном применении близка к 100%. Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль. Связывание с белками плазмы высокое, дозозависимое и насыщаемое. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг. Вальпроат преимущественно выводится с мочой в виде глюкуронида.

Показания

У взрослых (в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами):

маниакально-депрессивный психоз с биполярным течением, не поддающийся лечению препаратами лития или другими лекарственными средствами;
синдром Леннокса-Гасто.

У грудных детей (начиная с 6 месяца жизни) и детей (в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами):

для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто;
для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее;
профилактика судорог при высокой температуре, когда такая профилактика необходима;
синдром Леннокса-Гасто;
детский тик.

Формы выпуска

Гранулы пролонгированного действия 100 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг и 1000 мг (Депакин Хроносфера).

Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой 300 мг и 500 мг (Хроно).

Сироп (идеальная детская форма препарата).

Таблетки, покрытые оболочкой 300 мг (Энтерик).

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения (уколы в ампулах для инъекций).

Инструкция по применению и способ использования

Индивидуальный. Для приема внутрь у взрослых и детей с массой тела более 25 кг начальная доза составляет 10-15 мг/кг в сутки. Затем дозу постепенно увеличивают на 200 мг в сутки с интервалом 3-4 дня до достижения клинического эффекта. Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг. Для детей с массой тела менее 25 кг и новорожденных средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг.

Частота приема - 2-3 раза в сутки во время еды.

Внутривенно (в форме вальпроата натрия) вводят в дозе 400-800 мг или капельно из расчета 25 мг/кг в течение 24, 36 и 48 ч. При необходимости одновременного применения внутрь и в/в первое введение проводят путем в/в вливания в дозе 0.5-1 мг/кг/ч через 4-6 ч после последнего приема внутрь.

Максимальные дозы: при приеме внутрь для взрослых и детей с массой тела более 25 кг - 50 мг/кг в сутки. Применение в дозе более 50 мг/кг в сутки возможно при условии контроля концентрации вальпроата в плазме крови. При концентрации в плазме крови более 200 мг/л дозу вальпроевой кислоты следует уменьшить.

Сироп

Внутрь (1 двусторонняя дозировочная ложка сиропа содержит вальпроата натрия 100 или 200 мг). Начальная дневная доза - 10-15 мг/кг, затем дозы постепенно увеличивают до оптимальных концентраций.

Обычно оптимальная доза - 20-30 мг/кг. Однако, если припадки не прекращаются, дозу можно адекватно увеличить; необходим тщательный мониторинг пациентов, получающих дозы выше 50 мг/кг.

Детям обычная доза - приблизительно 30 мг/кг в день.

Взрослым - 20-30 мг/кг в день.

Депакин сироп может назначаться дважды в сутки.

Гранулы Хроносфера

Депакин Хроносфера является лекарственной формой, которая особенно хорошо подходит для лечения детей (если они способны проглотить мягкую пищу) или взрослых с затрудненным глотанием.

Препарат назначают внутрь. Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного, следует также принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.

Начальная суточная доза составляет 10-15 мг/кг массы тела, затем ее повышают на 5-10 мг/кг в неделю до достижения оптимальной дозы.

Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг. Возможно увеличение дозы препарата при тщательном контроле за состоянием больного, если эпилепсия не поддается контролю при использовании среднесуточных доз.

Средняя суточная доза для взрослых составляет 20 мг/кг; для подростков - 25 мг/кг; для детей, в т.ч. грудных (начиная с 6 месяца жизни) - 30 мг/кг.

Правила применения препарата

Депакин Хроносфера в пакетиках по 100 мг применяют только у детей и младенцев. Депакин Хроносфера в пакетиках по 1 г применяют только у взрослых.

Содержимое пакетика следует высыпать на поверхность мягкой пищи или напитков холодной или комнатной температуры (в т.ч. йогурт, апельсиновый сок, фруктовое пюре и т.д.). Если Депакин Хроносфера принимается с жидкостью, рекомендуется ополоснуть стакан небольшим количеством воды и выпить эту воду, т.к. гранулы могут прилипнуть к стеклу. Смесь всегда следует проглатывать сразу, не разжевывая. Ее не следует сохранять для последующего приема.

Препарат Депакин Хроносфера нельзя применять с горячей пищей или напитками (такими как супы, кофе, чай и т.д.). Препарат Депакин Хроносфера нельзя насыпать в бутылочку с соской, т.к. гранулы могут забить отверстие соски.

Учитывая длительность процесса высвобождения действующего вещества и природу вспомогательных веществ, инертный матрикс гранулы не всасывается из пищеварительного тракта; он выводится с калом после полного высвобождения действующего вещества.

Таблетки Хроно

Депакин Хроно представляет собой лекарственную форму с замедленным высвобождением активного вещества, что обеспечивает более равномерные концентрации в течение суток по сравнению с обычными лекарственными формами Депакина.

Препарат принимают внутрь. Суточную дозу рекомендуется принимать в 1 или 2 приема, предпочтительно во время еды.

Дозу следует устанавливать в соответствии с возрастом и массой тела пациента, а также с учетом индивидуальной чувствительности к препарату.

Установлена хорошая корреляция между суточной дозой, концентрацией препарата в сыворотке и терапевтическим эффектом, поэтому оптимальную дозу следует определять в зависимости от клинического ответа. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме можно рассматривать как дополнение к клиническому мониторингу, когда эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на побочные эффекты. Диапазон концентраций, при которых наблюдается клинический эффект, обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

Для взрослых и детей с массой тела более 17 кг начальная суточная доза обычно составляет 10-15 мг/кг массы тела, затем дозу повышают до оптимальной. Средняя доза составляет 20-30 мг/кг в сутки. При отсутствии терапевтического эффекта (если припадки не прекращаются) дозу можно увеличить; при этом необходим тщательный контроль состояния пациента.

Для детей в возрасте 6 лет и старше средняя суточная доза составляет 30 мг/кг.

У пациентов пожилого возраста дозу следует устанавливать в соответствии с их клиническим состоянием.

Таблетки принимают, не раздавливая и не разжевывая их.

Применение в 1 прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.

При переходе с таблеток немедленного высвобождения вальпроата, которые обеспечивали необходимый контроль над заболеванием, на форму замедленного высвобождения (Депакин Хроно) следует сохранять суточную дозу.

Замену других противоэпилептических препаратов на Депакин Хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы вальпроата примерно в течение 2 недель. При этом в зависимости от состояния пациента уменьшается доза предыдущего препарата.

Для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозы следует увеличивать через 2-3 дня с тем, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение недели.

При необходимости комбинации с другими противосудорожными средствами на фоне применения Депакина Хроно такие препараты следует вводить постепенно.

Побочное действие

дрожание кистей или рук;
изменения поведения, настроения или психического состояния;
нистагм;
пятна перед глазами;
нарушения координации движений;
головокружение;
сонливость;
головная боль;
необычное возбуждение;
двигательное беспокойство;
раздражительность;
слабые спазмы в животе или в области желудка;
потеря аппетита;
диарея;
нарушения пищеварения;
тошнота, рвота;
запоры;
тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения;
необычное уменьшение или увеличение массы тела;
нарушения менструального цикла;
алопеция;
кожная сыпь.

Противопоказания

нарушения функции печени и поджелудочной железы;
геморрагический диатез;
острый и хронический гепатит;
порфирия;
детский возраст до 6 месяцев (гранулы); детский возраст до 6 лет для таблеток (риск попадания в дыхательные пути при глотании);
повышенная чувствительность к вальпроевой кислоте.

Применение при беременности и кормлении грудью

Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком. Имеются сообщения, что концентрации вальпроата в грудном молоке составляли 1-10% концентрации в плазме крови матери. В период лактации применение возможно в случаях крайней необходимости.

Женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Применение у детей

У детей повышен риск развития тяжелого или угрожающего жизни гепатотоксического действия. У пациентов в возрасте до 2 лет и у детей, получающих комбинированную терапию, риск еще более высок, но с увеличением возраста он снижается

Особые указания

С осторожностью применяют у пациентов с патологическими изменениями крови, при органических заболеваниях мозга, заболеваниях печени в анамнезе, гипопротеинемии, нарушениях функции почек.

Пациентам, которые получают другие противосудорожные средства, лечение вальпроевой кислотой следует начинать постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 недели. Затем проводят постепенную отмену других противосудорожных средств. У пациентов, не получавших лечения другими противосудорожными средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю.

Следует иметь в виду, что риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии.

В период лечения необходимо регулярно контролировать функцию печени, картину периферической крови, состояние свертывающей системы крови (особенно в течение первых 6 месяцев лечения).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и других видах деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении нейролептиков, антидепрессантов, ингибиторов МАО, производных бензодиазепина, этанола (алкоголя) усиливается угнетающее влияние на ЦНС.

При одновременном применении средств, обладающих гепатотоксическим действием, возможно усиление гепатотоксического действия.

При одновременном применении усиливаются эффекты антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты)и антикоагулянтов.

При одновременном применении повышается концентрация зидовудина в плазме крови, что приводит к усилению его токсичности.

При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие повышения скорости ее метаболизма, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием карбамазепина. Вальпроевая кислота потенцирует токсическое действие карбамазепина.

При одновременном применении замедляется метаболизм ламотриджина.

При одновременном применении с мефлохином повышается метаболизм вальпроевой кислоты в плазме крови и повышается риск развития судорог.

При одновременном применении с меропенемом возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови; с примидоном - повышение концентрации примидона в плазме крови; с салицилатами - возможно усиление эффектов вальпроевой кислоты вследствие ее вытеснения салицилатами из связи с белками плазмы крови.

При одновременном применении с фелбаматом повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови, что сопровождается проявлениями токсического действия (тошнота, сонливость, головная боль, уменьшение количества тромбоцитов, когнитивные нарушения).

При одновременном применении Депакина с фенитоином в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин как индуктор печеночных ферментов, возможно, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью, метаболита вальпроевой кислоты.

При одновременном применении вальпроевая кислота вытесняет фенобарбитал из связи с белками плазмы, в результате увеличивается его концентрация в плазме крови. Фенобарбитал повышает скорость метаболизма вальпроевой кислоты, что приводит к уменьшению ее концентрации в плазме крови.

Имеются сообщения об усилении эффектов флувоксамина и флуоксетина при их одновременном применении с вальпроевой кислотой. При одновременном применении с флуоксетином у некоторых пациентов наблюдалось увеличение или уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

При одновременном применении циметидина, эритромицина возможно повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме за счет снижения ее метаболизма в печени.

Аналоги лекарственного препарата Депакин

Структурные аналоги по действующему веществу:

Вальпарин;
Вальпроат натрия;
Депакин хроно;
Депакин Хроносфера;
Депакин энтерик 300;
Дипромал;
Конвулекс;
Конвульсофин;
Энкорат;
Энкорат хроно.

При отсутствии аналогов лекарства по действующему веществу, можно перейти по ссылкам ниже на заболевания, от которых помогает соответствующий препарат, и посмотреть имеющиеся аналоги по лечебному воздействию.

Депакин (вальпроат натрия) - противосудорожное лекарственное средство, используемое для лечения эпилепсии. По статистике Всемирной организации здравоохранения распространенность эпилепсии в развитых странах составляет 1-2%, т.е. этим заболеванием страдают каждые 1-2 человека из тысячи. При отсутствии адекватных терапевтических мероприятий, у таких пациентов развиваются такие нарушения психики, как бред, галлюцинация, дисфория и т.д. Если же пациент получает правильное лечение, он остается, по сути, полноправным членом общества, будучи трудоустроенным, адаптированным и преуспевающим человеком. Для стран бывшего Союза характерным является отсутствие своевременной диагностики эпилепсии, связанной с невыраженным течением заболевания (без приступов). Проблемой является и то, что в нашей стране пациенты, страдающие эпилепсией, должны наблюдаться у психиатров (в данном случае играет роль фактор стигматизации и общественного порицания). В то же самое время в арсенале современного врача имеются действенные средства для лечения эпилепсии. Одним из таких препаратов является Депакин от компании «Санофи-Синтелабо». Он используется во многих странах и рекомендован к применению Международной противоэпилептической Лигой. Препарат снижает возбудимость моторных зон коры головного мозга, а также повышает порог их судорожной готовности. Одновременно с этим у пациентов улучшается настроение и психоэмоциональное состояние. Вальпроевая кислота - действующий компонент препарата - быстро и в полном объеме всасывается в пищеварительном тракте, чем обеспечивается высокая (93%) биодоступность - неотъемлемая составляющая терапевтической эффективности любого лекарственного средства. Важно, что степень наполненности кишечника не влияет на биодоступность.

Максимальная концентрация активного компонента в крови отмечается спустя 1-3 часа после приема. Период полужизни препарата умещается в диапазон от 8 до 20 часов. Элиминация из организма осуществляется почками. Режим дозирования Депакина индивидуален. Кратность приема - 2-3 раза в сутки. Оптимальное время приема - вместе с едой. При беременности и в период грудного вскармливания рекомендуется воздерживаться от приема Депакина. Репродуктивно активным женщинам во время приема препарата рекомендуется использовать противозачаточные лекарственные средства или иные надежные варианты контрацепции. При дисфункциях печени Депакин противопоказан, при дисфункции почек следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата. Осторожность требуется и у пациентов с патологически измененной формулой крови. У лиц, принимающих другие противоэпилептические средства, прием Депакина следует начинать плавно, соблюдая принцип постепенности повышения дозы и выходя на клинически эффективную дозу не ранее конца 2-ой недели медикаментозной терапии. После этого проводится плавная отмена других противоэпилептических препаратов. Если прием Депакина осуществляется в рамках монотерапии, то выход на клинически эффективную дозу должен приходиться на конец первой недели медикаментозного курса. Комбинированная фармакотерапия повышает риск развития нежелательных побочных реакций со стороны печени. Во время медикаментозного курса участием Депакина необходимо отслеживать функциональную активность печени, показатели крови, состояние свертывающей системы. Необходимо соблюдать особую осторожность при работе с потенциально опасными механизмами, включая вождение автомобиля.

Фармакология

Противоэпилептическое средство. Полагают, что механизм действия связан с повышением содержания GABA в ЦНС, что обусловлено ингибированием GABA-трансаминазы, а также уменьшением обратного захвата GABA в тканях головного мозга. Это, по-видимому, приводит к уменьшению возбудимости и судорожной готовности моторных зон головного мозга. Способствует улучшению психического состояния и настроения больных.

Фармакокинетика

Вальпроевая кислота быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ, биодоступность при приеме внутрь составляет около 93%. Прием пищи не влияет на степень всасывания. C max в плазме крови достигается через 1-3 ч. Терапевтическая концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови составляет 50-100 мг/л.

C ss достигается на 2-4 день лечения в зависимости от интервалов между приемами. Связывание с белками плазмы составляет 80-95%. Уровни концентрации в спинномозговой жидкости коррелируют с величиной несвязанной с белками фракции. Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется путем глюкуронизации и окисления в печени.

Вальпроевая кислота (1-3%) и ее метаболиты выводятся почками. T 1/2 при монотерапии и у здоровых добровольцев составляет 8-20 ч.

При сочетании с другими лекарственными средствами T 1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов.

Форма выпуска

Вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, сахароза 67%, сорбитол 70% (кристаллизующийся), глицерол, ароматизатор вишневый искусственный, хлористоводородная кислота концентрированная или раствор натрия гидроксида концентрированный (до pH 7.3-7.7), вода очищенная.

150 мл - флаконы темного стекла (1) в комплекте с дозировочной ложкой - пачки картонные.

Дозировка

Индивидуальный. Для приема внутрь у взрослых и детей с массой тела более 25 кг начальная доза составляет 10-15 мг/кг/сут. Затем дозу постепенно увеличивают на 200 мг/сут с интервалом 3-4 дня до достижения клинического эффекта. Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг. Для детей с массой тела менее 25 кг и новорожденных средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг.

Частота приема - 2-3 раза/сут во время еды.

В/в (в форме вальпроата натрия) вводят в дозе 400-800 мг или капельно из расчета 25 мг/кг в течение 24, 36 и 48 ч. При необходимости одновременного применения внутрь и в/в первое введение проводят путем в/в вливания в дозе 0.5-1 мг/кг/ч через 4-6 ч после последнего приема внутрь.

Максимальные дозы: при приеме внутрь для взрослых и детей с массой тела более 25 кг - 50 мг/кг/сут. Применение в дозе более 50 мг/кг/сут возможно при условии контроля концентрации вальпроата в плазме крови. При концентрации в плазме крови более 200 мг/л дозу вальпроевой кислоты следует уменьшить.

Взаимодействие

При одновременном применении нейролептиков, антидепрессантов, ингибиторов МАО, производных бензодиазепина, этанола усиливается угнетающее влияние на ЦНС.

При одновременном применении замедляется метаболизм ламотриджина и увеличивается его T 1/2 .

При одновременном применении с фенитоином в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин как индуктор печеночных ферментов, возможно, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью, метаболита вальпроевой кислоты.

Побочные действия

Со стороны ЦНС: возможно дрожание кистей или рук; редко - изменения поведения, настроения или психического состояния, диплопия, нистагм, пятна перед глазами, нарушения координации движений, головокружение, сонливость, головная боль, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность.

Со стороны пищеварительной системы: возможны слабые спазмы в животе или в области желудка, потеря аппетита, диарея, нарушения пищеварения, тошнота, рвота; редко - запоры, панкреатит.

Со стороны системы свертывания крови: тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения.

Со стороны обмена веществ: необычное уменьшение или увеличение массы тела.

Со стороны гинекологического статуса: нарушения менструального цикла.

Дерматологические реакции: алопеция.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Показания

Эпилептические припадки: генерализованные, очаговые (фокальные, парциальные) с простой и сложной симптоматикой, малые. Судорожный синдром при органических заболеваниях мозга. Расстройства поведения, связанные с эпилепсией. Маниакально-депрессивный психоз с биполярным течением, не поддающийся лечению препаратами лития или другими лекарственными средствами. Фебрильные судороги у детей, детский тик.

Противопоказания

Нарушения функции печени и поджелудочной железы, геморрагический диатез, острый и хронический гепатит, порфирия; повышенная чувствительность к вальпроевой кислоте.

Особенности применения

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при нарушении функции печени, остром и хроническом гепатите. С осторожностью применяют при заболеваниях печени в анамнезе.

Следует иметь в виду, что риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии. В период лечения необходимо регулярно контролировать функцию печени.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью применяют при нарушениях функции почек.

Применение у детей

Особые указания

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

УТВЕРЖДЕНА

Приказом председателя

Комитета контроля медицинской и

Фармацевтической деятельности

Министерства здравоохранения

Республики Казахстан

От «__»____________20 г.

№ ____________

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

ДЕПАКИН® ХРОНО

Торговое название

ДЕПАКИН ХРОНО

Международное непатентованное название

Вальпроевая кислота

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия, делимые 300 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества : натрия вальпроат 199,8 мг,

Вальпроевая кислота 87,0 мг,

(что соответствует 300 мг натрия вальпроата)

вспомогательные вещества : гипромеллоза 4000 (3000 мПа.с), этилцеллюлоза 20 мПа.с, натрия сахаринат, кремния диоксид коллоидный водный,

Состав оболочки: гипромеллоза (6 мПа.с), макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е171), 30%-ная дисперсия полиакрилата или сухой экстракт.

Описание

Продолговатой формы с полусферическими краями, почти белого цвета с двояковыпуклой поверхностью, таблетки, с риской на обеих сторонах, покрытые оболочкой, практически без запаха или со слабым запахом.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот.

Код АТС N03AG01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Биодоступность вальпроата в крови при пероральном приёме близка к 100%. Препарат распределяется большей частью в системный кровоток и во внеклеточную жидкость. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и ткани головного мозга. Период полувыведения составляет 15 - 17 ч. Для те¬рапевтического эффекта необходима минимальная концентра¬ция в сыворотке крови 40-50 мг/л, колеблющаяся в пределах 40-100 мг/л. Если требуется более высокая плазменная концентрация, необходимо взвесить пользу и риск развития нежелательных эффектов, особенно, дозозависимых. Несмотря на это, при концентрации, сохраняющейся на уровнях выше 150 мг/л, дозу необходимо снизить. Устойчивая концентрация в плазме крови достигается за 3-4 дня. Связыва¬ние с белками крови является дозозависимым и насыщаемым. Вальпроат подвергается метаболизму глюкурон-конъюгацией и бета-окислением, затем выводится, преимуще¬ственно с мочой. Может подвергаться диализу, однако, гемодиализ эффективен только в отношении свободной фракции вальпроата в крови (примерно 10%). Вальпроат не индуцирует ферменты, вовлечённые в метаболическую систему цитохрома Р450. В отличие от большинства других противоэпилептических средств он не ускоряет ни свою собственную деградацию, ни таковую других веществ, таких как эстроген-прогестагены и пероральные антикоагулянты.

При сравнении с гастрорезистентной лекарственной формой вальпроата, для лекарственной формы пролонгированного высвобождения при тех же самых дозах характерно исчезновение периода запаздывания при всасывании, пролонгированное всасывание, идентичная биодоступность, более низкие общая максимальная концентрация и плазменная концентрация свободного вещества (Сmах ниже, примерно, на 25% с относительно стабильным плато через 4-14 часов после введения); этот эффект «сглаживания максимума» обеспечивает более постоянную и более равномерно распределённую концентрацию вальпроевой кислоты на протяжении 24-часового периода: после введения одной и той же дозы дважды в день амплитуда колебаний плазменных концентраций снижается наполовину, линейная зависимость между дозой и плазменной концентрацией (общей и свободного вещества) более выражена.

Фармакодинамика

Депакин Хроно действует преимущественно на центральную нервную систему. Противосудорожное действие Депакина Хроно проявляется в отношении разнообразных типов судорожных припадков эпилепсии у человека.

Депакин Хроно обладает двумя типами противосудорожного действия: первый тип является непосредственным фармакологическим эффектом, связанным с концентрациями Депакина Хроно в плазме и тканях головного мозга, второй тип действия непрямой и, вероятно, связан с метаболитами вальпроата, находящимися в тканях головного мозга, либо же с изменениями нейротрансмиттеров или прямым воздействием на мембрану. Наиболее широко признанная гипотеза связана с уровнем гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), который повышается после применения Депакина Хроно.

Депакин Хроно снижает продолжительность промежуточной фазы сна с одно¬временным увеличением ее медленно-волнового компонента.

Показания к применению

Лечение эпилепсии у взрослых и детей в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиэпилептическими средствами как при генерализованных припадках (клонические, тонические, тоно-клонические, абсанс, миоклонические и атонические припадки; синдром Леннокса-Гасто), так и фокальной эпилепсии (фокальные припадки с вторичной генерализацией или без неё)

Лечение у взрослых маниакального синдрома при биполярных расстройствах и профилактика рецидивов, маниакальные эпизоды при которых поддавались лечению Депакином Хроно.

Способ применения и дозы

Депакин Хроно является лекарственной формой Депакина пролонгированного высвобождения со сниженной максимальной концентрацией в плазме, обеспечивающей более ровную плазменную концентрацию на протяжении 24-часового периода.

Исходя из количества действующего вещества, этот лекарственный препарат предназначен для применения взрослыми и детьми с массой тела более 17 кг.

Эта форма дозирования не пригодна для детей в возрасте младше 6 лет (опасность попадания в дыхательные пути).

Способ применения

Для приёма внутрь. Суточную дозу следует принимать 1 раз в день или распределять на 2 приема в день, желательно принимать во время еды.

Однократный приём в сутки возможен в том случае, если эпилепсия хорошо контролируется.

Таблетку проглатывают целиком, не раскусывая и не разжёвывая.

Дозировка при генерализованной и фокальной эпилепсии

Начальная суточная доза составляет 10-15 мг/кг, в дальнейшем дозу повышают до оптимальной (см. «Начало лечения»). Средняя доза: 20 - 30 мг/кг в день. Однако, если припадки не поддаются лечению этими дозами, то при строгом наблюдении за больным дозу можно увеличить.

Для детей с 6 лет и старше: средняя доза составляет 30 мг/кг в день.

Для взрослых: средняя доза 20 - 30 мг/кг в день.

У пожилых больных дозу следует устанавливать, в соответствии с клиническим состоянием.

Суточную дозу следует назначать, исходя из возраста и массы тела, при этом следует учитывать широкий диапазон индивидуальной чувствительности к вальпроату.

Точная взаимозависимость между суточной дозой, концентрацией в крови и терапевтическим эффектом не установлена: дозу подбирают на основании клинической реакции. В случае припадков, не поддающихся контролю, или при подозрении на нежелательные реакции наряду с клиническим мониторингом может потребоваться измерение плазменных уровней вальпроевой кислоты. Терапевтический эффект наблюдается, обычно, при концентрациях 40-100 мг/л (300 - 700 мкмоль/л).

Начало лечения

Больным, у которых соответствующий контроль припадков обеспечивается с помощью лекарственных форм Депакина немедленного высвобождения, суточная доза остается без изменений при замене его на Депакин Хроно.

Больным, уже находящимся на лечении и принимающим другой противоэпилептический препарат, Депакин Хроно вводят постепенно, с тем чтобы, примерно, через 2 недели достичь оптимальной дозы; затем - в случае необходимости - сокращают сопутствующее лечение в зависимости от эффективности лечения.

Больным, не принимающим других противоэпилептических средств, желательно увеличить дозу поэтапно, каждые 2-3 дня с тем, чтобы примерно через одну неделю достичь оптимальной дозы.

В случае необходимости, дополнительное назначение других противоэпилептических препаратов проводят постепенно.

Дозировка для лечения маниакального синдрома при биполярных расстройствах

Рекомендуемая начальная доза - 20 мг/кг/день. Эту дозу необходимо как можно скорее увеличить, чтобы достичь минимальной терапевтической дозы, которая обеспечит желаемый клинический эффект. Этот эффект можно, как правило, получить при уровнях вальпроата в плазме в диапазоне между 45 и 125 мкг/мл. Рекомендуемая поддерживающая доза при биполярных расстройствах составляет 1000 - 2000 мг в день. В исключительных случаях дозу можно увеличить до максимальной, равной 3000 мг в день. Доза подбирается на основании индивидуальной клинической реакции. Продолжительность курса определяется индивидуально врачом.

Дозировка для профилактики рецидива маниакального синдрома при биполярных расстройствах

Для того, чтобы избежать рецидива, доза, подлежащая назначению, должна быть самой низкой дозой, обеспечивающей соответствующий контроль над острыми симптомами мании у конкретного больного. Не следует превышать максимальную суточную дозу, равную 3000 мг.

Побочные действия

Нарушения врождённые, семейные или генетические, в связи с тератогенным риском (см. раздел «Особые указания»)

Аплазия костного мозга и истинная эритроцитарная аплазия

Агранулоцитоз

Дозозависимая тромбоцитопения, наблюдаемая без каких-либо клинических последствий

При бессимптомной тромбоцитопении одно лишь снижение дозы этого лекарственного препарата, если таковое возможно, исходя из числа тромбоцитов и в условиях обеспечения эффективного контроля над течением эпилепсии, обычно приводит к разрешению тромбоцитопении.

Временные и/или дозозависимые нежелательные эффекты: мелкий постуральный тремор и сонливость

Спутанность сознания или конвульсии

Ступор или летаргия, иногда приводящие к временной коме (энцефалопатия), либо изолированной, либо связанной с парадоксальным учащением припадков на фоне вальпроата, регрессирующих по прекращении лечения или после снижения дозы

Такие состояния возникают чаще всего при лекарственной политерапии (особенно с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.

Гипераммониемия, протекающая с неврологическими симптомами (вплоть до комы) и требующая дополнительных анализов

Головная боль

Появление желудочно-кишечных расстройств в начале лечения (тошнота, рвота, боли в желудке, понос), которые, обычно, разрешаются через несколько дней без отмены препарата

Временное и (или) дозозависимое выпадение волос

Кожные реакции, такие как экзантематозная сыпь

Синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона (СНСАГ)

Увеличение массы тела, которое является фактором риска для синдрома поликистозных яичников - необходим тщательный мониторинг массы тела больных

Отек Квинке, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (синдром ЛСЭСС) или синдром повышенной чувствительности

Заболевания печени

Аменорея, нарушения менструального цикла

Особенно, при лекарственной политерапии, изолированная умеренная ги-пераммониемия без изменений лабораторных тестов функций печени, которая не требует от¬мены препарата

Атаксия

Обратимый синдром Паркинсона

Очень редко

Когнитивные нарушения с подспудным и прогрессивным началом, которые могут прогрессировать вплоть до полной деменции и обратимы через несколько недель или месяцев после отмены лечения

Панкреатит, требующий преждевременного прекращения лечения, иногда возможен летальный исход

Энурез и недержание мочи

Гипонатриемия

Периферические отёки в нетяжёлой форме

В исключительных случаях

Обратимое и необратимое снижение слуха

Синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона и многоформная эритема

Поражение почек

Снижение уровня фибриногена или увеличение времени кровотечения, обычно без связанных с ними клинических симптомов, при приеме больших доз Депакин Хроно оказывает ингибирующий эффект на вторую фазу агрегации тромбоцитов. Реже регистрировались случаи анемии, макроцитоза, лейкопении и в исключительных случаях - панцитопении.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата в анамнезе

Острый и хронический гепатит

Случаи тяжёлого гепатита в личном или семейном анамнезе пациента, в том числе, вызванные лекарственными препаратами

Печеночная порфирия

Комбинированный прием с мефлохином

Комбинированный прием со зверобоем

Детский возраст до 6 лет

Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение препаратов, провоцирующих судороги, или препаратов, снижающих порог возбудимости головного мозга, должно быть принято во внимание со всей серьезностью ввиду тяжести потенциальной опасности. К ним относятся большинство антидепрессантов (имипрамины, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин, хлорохин, бупропион и трамадол.

Противопоказанные комбинации

Мефлохин (противомалярийное средство) усиливает метаболизм вальпроевой кислоты и может вызвать судороги. Поэтому при комбинированной терапии могут возникать эпилептические припадки.

Зверобой вызывает опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови и ее терапевтической эффективности.

Ламотриджин: повышенный риск тяжелых кожных реакций (синдром Лайелла).

Кроме того, возможно повышение концентрации ламотриджина в плазме крови (его метаболизм замедляется вальпроатом натрия). Если комбинация окажется необходимой, требуется тщательный клинический мониторинг.

Комбинации, требующие особых предосторожностей

Азтреонам, имипенем, меропенем вызывают опасность появления судорог, в связи со снижением концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Требуется клиническое наблюдение, определение концентрации препаратов в плазме крови и, возможно, пересмотр дози¬ровки вальпроевой кислоты в ходе лечения антибактериальными препаратами и по¬сле их отмены.

Карбамазепин: Депакин Хроно вызывает повышение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Кроме того, возможно снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты в результате стимуляции карбамазепином печёночного метаболизма. Рекомендуется клинический мониторинг, определение плазменных концентраций и при необходимости коррекция доз обоих антиконвульсантов.

Фелбамат вызывает повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови, опасность передозировки. Необходим клинический контроль и лабораторный контроль и, возможно, пересмотр дозировки Депакина Хроно в ходе лечения фелбаматом и после его отмены.

Фенобарбитал (и по экспраполяции - примидон): повышение фенобарбитала в плазме крови с признаками передозировки у детей. Кроме этого, плазменные концентрации вальпроевой кислоты снижены вследствие усиления её печёночного метаболизма под влиянием фенобарбитала.

Поэтому рекомендуется клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала при появлении признаков сонливости. При необходимости определяют уровень обоих препаратов в плазме в крови.

Фенитоин (и по экстраполяции - фосфенитоин): изменение концентрации фенитоина в плазме крови. Кроме того, риск снижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме крови в результате усиления фенитоином её метаболизма в печени. Поэтому рекомендуется проведение клинического мониторинга, измерение плазменных концентраций и корректирование доз обоих антиконвульсивных средств.

Топирамат: опасность развития гипераммониемии или энцефалопатии, связываемых, как правило, с вальпроевой кислотой, при назначении ее одновременно с топираматом. Необходимо усиление клинического и лабора-торного контроля аммониемии в начале лечения в случае появления указывающих на нее симптомов.

Рифампицин: риск припадков вследствие усиленного печёночного метаболизма вальпроата под воздействием рифампицина. Рекомендуется клинический и лабораторный мониторинг, возможна коррекция дозы антиконвульсивного препарата во время лечения рифампицином и после его отмены.

Зидовудин: опасность усиления нежелательных реакций на зидовудин, в частности гематологических эффектов, вследствие снижения метаболизма под воздействием вальпроевой кислоты. Необходим регулярный клинический и лабораторный контроль. Картину крови для выявления анемии следует проверять в течении первых двух месяцев применения комбинации.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Нимодипин (для перорального и, по экстраполяции, инъекционного введения):

Риск усиления гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его концентрации в плазме крови (вальпроевая кислота подавляет его метаболизм).

Прочие формы взаимодействия

Пероральные контрацептивы: Депакин Хроно не обладает фермент-индуцирующим действием и, следовательно, не уменьшает эффективности эстроген-прогестагенных гормональных контрацептивов.

Особые указания

В редких случаях (независимо от спонтанных флуктуаций, наблюдаемых при некоторых типах эпилепсии) после приема противоэпилептического препарата возможно учащение припадков или развитие нового типа приступов. Это может быть результатом фармакокинетического взаимодействия двух и более противоэпилептических препаратов, используемых одновременно, проявлением токсичности (вследствие нарушения функции печени или энцефалопатии) или передозировки.

Поскольку в организме этот лекарственный препарат преобразуется в вальпроевую кислоту, его не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, подвергающимися такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например, дивальпроат, вальпромид).

Нарушения функции печени

Условия возникновения: имеются исключительные случаи поражения печени с тяжелым, а иногда и летальным исходом. Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, умственной отсталостью и (или) врождённым нарушением метаболизма либо дегенеративным заболеванием. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается.

В подавляющем большинстве случаев такое поражение печени наблюдается в первые 6 месяцев лечения, обычно, между 2 и 12 неделями, и, как правило, во время политерапии противоэпилептическими средствами.

Признаки-предвестники: ранняя диагностика основана, в основном, на клинической картине заболевания. В частности, следует обращать внимание на два типа симптомов, которые могут предшествовать развитию желтухи, особенно, у больных группы риска (см. «Условия возникновения»):

Во-первых, неспецифические системные признаки, как правило, с внезапным появлением, такие как астения, анорексия, упадок сил, сонливость, иногда сопровождающиеся повторной рвотой и болями в животе;

Во-вторых, рецидивы эпилептических припадков, несмотря на точное соблюдение лечения.

Рекомендуется информировать больного или его семью, если это ребёнок, о том, что им следует срочно обращаться к врачу в случае развития клинической картины такого типа. Кроме физикального обследования следует незамедлительно провести лабораторный анализ функции печени.

Выявление: в течение первых 6 месяцев лечения необходим периодический контроль функции печени.

Среди стандартных тестов наиболее важны анализы, отражающие состояние белкового синтеза и, в частности, протромбиновое время (ПВ). При подтверждении патологически низких показателей ПВ, особенно, если имеют место и другие отклонения от нормы в лабораторных показателях (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свёртывания крови, повышение уровня билирубина, повышение активности трансаминаз), требуется прекратить лечение (и в качестве меры предосторожности прекратить лечение производными салицилата, если таковые назначаются одновременно, поскольку их метаболизм осуществляется тем же путём).

Панкреатит

Известны исключительно редкие случаи панкреатита, иногда с летальным исходом. Панкреатит может наблюдаться независимо от возраста больного и продолжительности лечения, при этом дети младшего возраста подвержены риску в высшей степени.

Панкреатит с неблагоприятным исходом, обычно, наблюдается у маленьких детей и у больных с тяжёлой формой эпилепсии, с повреждениями головного мозга или на фоне политерапии противоэпилептическими средствами.

Риск смертельного исхода выше при панкреатите на фоне печёночной недостаточности.

При появлении острой боли в животе, тошноты, рвоты и/или анорексии следует учитывать возможность развития панкреатита; в случае повышения уровней ферментов поджелудочной железы лечение следует отменить и назначить другое необходимое лечение.

Риск суицида

Суицидные мысли и поведение отмечались у больных, лечащихся противоэпилептическими средствами по некоторым показаниям. Мета-анализ данных, полученных в рандомизированных, плацебо контролированных клинических исследованиях противоэпилептических средств, тоже показал небольшое увеличение риска суицидных мыслей и поведения. Причины этого риска неизвестны, имеющиеся данные не позволяют исключить повышение риска в связи с применением вальпроата.

Следовательно, необходим тщательный мониторинг признаков суицидных мыслей и поведения у больных, может потребоваться соответствующее лечение. Больным (и людям, ухаживающим за ними) следует обращаться за медицинской помощью, если имеют место суицидные мысли и поведение.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение этого лекарственного препарата с ламотриджином не рекомендовано.

Меры предосторожности при использовании

Перед началом лечения следует проводить лабораторный анализ функции печени, затем, в течение первых 6 месяцев периодически повторять, особенно, у больных группы риска.

Как и в случаях с большинством противоэпилептических средств, можно наблюдать изолированное, временное и умеренное повышение уровня трансаминаз без каких-либо клинических симптомов, особенно в начале лечения.

В таких случаях рекомендуется провести более полное лабораторное обследование (в частности, определение протромбинового времени) с тем, чтобы в случае необходимости пересмотреть дозировку; анализы повторяют в зависимости от полученных результатов.

Детям младше 3 лет применение вальпроата натрия рекомендовано только в качестве монотерапии после взвешивания терапевтической пользы/риска поражения печени и развития панкреатита у пациентов этой возрастной группы. Кроме того, не все лекарственные формы применимы у детей: см. раздел «Способ применения и дозы».

Перед началом лечения, а также перед любой хирургической операцией и в случаях гематом или спонтанных кровотечений рекомендуется сделать анализ крови (общий анализ крови, включая число тромбоцитов, время кровотечения и показатели свёртывания крови).

Избегайте одновременного назначения детям производных салицилата вследствие возможной гепатотоксичности и риска кровотечений.

При почечной недостаточности следует учитывать повышение концентраций вальпроевой кислоты в крови и в связи с этим необходимо снизить дозу.

Больным с дефицитом ферментов карбамидного цикла приём этого препарата не рекомендован. У таких больных описано несколько случаев гипераммониемии, протекавшей со ступором или комой.

У детей с наличием в анамнезе печёночных и желудочно-кишечных расстройств неясной этиологии (анорексия, рвота, случаи цитолиза) с эпизодами летаргии или комой, задержкой умственного развития или со случаями смерти новорожденного ребёнка или младенца в семейном анамнезе прежде, чем начать лечение вальпроатом, необходимо провести обследование метаболизма, в частности, наличие аммониемии натощак и после приёма пищи.

Несмотря на признание того, что этот лекарственный препарат вызывает нарушения иммунной системы лишь в исключительных случаях, у больных с системной красной волчанкой следует взвешивать соотношение пользы и риска.

Приступая к лечению, следует информировать больного о возможной прибавке в весе и о соответствующих мерах, главным образом, диетических, которые ему надлежит принять для сведения такого эффекта к минимуму. Также следует исключить беременность у женщин детородного возраста и применять эффективную контрацепцию прежде, чем начать лечение.

Риск пороков развития, вызванных вальпроатом, в 3-4 раза выше у беременных женщин, принимающих этот лекарственный препарат, чем риск, обнаруженный в общей популяции, который составляет 3%. Чаще всего наблюдаемые пороки развития представляют собой дефекты закрытия нервной трубки (примерно, 2-3%), дисморфии лица, расщелины лица, краниостеноз, пороки сердца, пороки развития почек и мочевыводящих путей и деформацию конечностей.

Дозы, превышающие 1000 мг/день, и комбинирование с другими противосудорожными препаратами являются важными факторами риска формирования пороков развития у плода.

Современные эпидемиологические данные не указывают на снижение общего коэффициента умственного развития детей при экспозиции вальпроатом натрия in utero.

Однако, у таких детей описано некоторое снижение вербальных способностей и /или более частое обращение к логопедам или за дополнительными занятиями. Кроме того, несколько случаев аутизма и связанных с ним нарушений зарегистрировано у детей, перенёсших экспозицию вальпроатом натрия во внутриутробном состоянии. Необходимы дополнительные исследования для подтверждения или опровержения этих результатов.

При планировании беременности

Если планируется беременность, следует непременно решить вопрос о применении других лечебных препаратов.

Если применение вальпроата натрия неизбежно (т.е. отсутствует другая альтернатива), рекомендуется назначить минимальную эффективную суточную дозу. Следует применять лекарственные формы пролонгированного высвобождения или же - если это невозможно - распределить суточную дозу на несколько приёмов. Это необходимо для того, чтобы избежать пиков максимальных концентраций вальпроевой кислоты в плазме крови.

В настоящее время нет данных подтверждающих эффективность дополнительного приёма фолиевой кислоты женщинами, подвергающимися экспозиции вальпроатом натрия во время беременности. Однако, учитывая её благоприятное действие при других состояниях, можно предложить дополнительный приём фолиевой кислоты в дозе 5 мг/день за 1 месяц до зачатия и в течение 2 месяцев после него. Обследование, направленное на выявление пороков развития, должно быть одинаковым для всех, независимо от того, принимает ли беременная женщина фолиевую кислоту или нет.

Во время беременности:

Если выбор другого препарата абсолютно невозможен, и нужно продолжать лечение вальпроатом натрия, рекомендуется назначать минимальную действенную дозу. Следует избегать по возможности назначения доз, превышающих 1000 мг/день. Независимо от приёма фолиевой кислоты, обследование на наличие пороков развития у плода необходимо для всех беременных.

Перед родами следует сделать коагулограмму, в частности, число тромбоцитов, уровень фибриногена и время свёртывания крови (активированное парциальное тромбопластиновое время, АПТВ).

Новорожденные

Депакин Хроно может вызывать развитие геморрагического синдрома у новорожденных, не связанного с дефицитом витамина К.

Нормальные показатели гемостаза матери не исключают возможность патологии у новорожденного. Следовательно, у новорожденного следует определять число тромбоцитов, уровень фибриногена и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). У новорожденных также зарегистрированы случаи гипогликемии в первую неделю жизни.

Лактация

Вальпроат выделяется с грудным молоком в небольшом количестве. Однако, в связи с данными о сниженных вербальных способностях у детей младшего возраста следует советовать больным отказаться от грудного вскармливания.

Особенности влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациента следует предупредить об опасности возникновения сонливости, осо-бенно в случае комбинированной антиконвульсивной терапии или комбинации Депакина Хроно с препаратами, способными усиливать сонливость.

Передозировка

Симптомы: кома с мышечной гипотонией, гипорефлексия, миоз, нарушение дыхательной функции и метаболический ацидоз. Описаны редкие случаи внутричерепной гипертензии, возникающей из-за отёка мозга.

Лечение: промывание желудка, поддержание эффективного диуреза, наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжёлых случаях, при необходимости можно провести экстраренальный диализ.

В 1 таблетке Депакин®Хроно 300мг содержится:
Вальпроат натрия - 199,8 мг и вальпроевая кислота - 87,0 мг (что соответствует 300 мг вальпроата натрия на 1 таблетку).
Вспомогательные вещества: метилгидроксипропилцеллюлоза 4000 мПа.с (гипромеллоза), этилцеллюлоза (20 мПа.с), сахаринат натрия, кремния диоксид коллоидный гидратированный.
Оболочка таблетки:

В 1 таблетке Депакин®Хроно 500мг содержится:
Вальпроат натрия - 333 мг и вальпроевая кислота - 145 мг (что соответствует 500 мг вальпроата натрия на 1 таблетку).
Вспомогательные вещества: метилгидроксипропилцеллюлоза 4000 мПа.с (гипромеллоза), этилцеллюлоза (20 мПа.с), сахаринат натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, кремния диоксид коллоидный гидратированный.
Оболочка таблетки: метилгидроксипропилцеллюлоза 6 мПа.с (гипромеллоза), макрогол 6000, тальк, титана диоксид, 30% дисперсия полиакрилата при выражении в сухом экстракте.

Продолговатые таблетки, покрытые оболочкой, практически белого цвета, с риской с обеих сторон, без запаха или со слабым запахом.

Фармакотерапевтическая группа : противоэпилептическое средство.

Фармакодинамические свойства

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.
Он проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсии. Основной механизм его действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМК-эргическую систему: повышает содержание гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активирует ГАМК-эргическую передачу.
Терапевтическая эффективность начинается с минимальной концентрации 40-50 мг/л и может достигать 100 мг/л. При концентрации свыше 200 мг/л необходимо снижение дозы.

У взрослых:
в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

Для лечения парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее);

Лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств

У детей: в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

Для лечения генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоконические, атонические); синдром Леннокса-Гасто;

Для лечения парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к какому-либо из компонентов лекарственного препарата;

Острый гепатит;

Хронический гепатит;

Случаи тяжёлого гепатита у пациента или в его семейном анамнезе, особенно вызванные лекарственными препаратами;

Порфирия;

Комбинация с мефлохином;

Комбинация со зверобоем;

Данный препарат не рекомендуется применять в комбинации с ламотриджином.

Детский возраст до 6 лет (риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Беременность и грудное вскармливание

Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии может нести риск смертельного исхода как для матери, так и для плода.
Риск, связанный с вальпроатом.
У животных: экспериментальные исследования на мышах, крысах и кроликах показали тератогенное действие.
У людей: по имеющимся данным вальпроат преимущественно вызывает нарушение развития невральной трубки: миеломенингоцеле, расщелина позвоночника (1-2%).
Описано несколько случаев лицевой дисморфии и пороков развития конечностей (в особенности, укорочение конечностей), а также пороки развития сердечно-сосудистой системы.
Риск пороков развития выше при комбинированной противоэпилептической терапии, чем при монотерапии вальпроатом натрия. Однако, довольно сложно установить причинно-следственную связь между пороками развития плода и другими факторами (генетическими, социальными, факторами внешней среды и т.д.)
В связи с вышеизложенным:
Применение препарата при беременности может назначаться врачом только тогда, когда ожидаемая польза для беременной женщины превышает возможный риск для плода.
Если женщина планирует беременность, следует пересмотреть показания для противоэпилептического лечения.
В период беременности не следует прерывать противоэпилептическое лечение вальпроатом, если оно эффективно. В таких случаях рекомендуется монотерапия; минимальную эффективную дневную дозу которой следует разделить на несколько приемов в день.
В дополнение к противоэпилептической терапии могут быть добавлены препараты фолиевой кислоты (в дозе 5 мг в сутки), так как они позволяют минимизировать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако, независимо от того, получает ли больная фолиаты или нет, в любом случае следует проводить специальный антенатальный контроль невральной трубки или других пороков развития.
Новорожденные
Вальпроат может вызывать геморрагический синдром у новорожденных. В случае вальпроата этот синдром, по-видимому, связан с гипофибриногенемией. Были отмечены случаи развития афибриногенемии со смертельным исходом. Возможно, это связано с уменьшением ряда факторов свертывания крови.
У новорожденного обязательно проводят определение числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и факторов свертывания крови.
Кормление грудью
Экскреция вальпроата в молоко низкая, с концентрацией между 1% и 10% от сывороточного уровня препарата.
По данным литературы и небольшом клиническом опыте матери могут планировать грудное вскармливание в ходе лечения данным препаратом в форме монотерапии, с учетом профиля его безопасности (в особенности, гематологических расстройств).

Способ применения и дозы

Депакин® Хроно представляет собой форму замедленного высвобождения действующего вещества группы препаратов Депакин®, которая приводит к снижению максимальных концентраций действующего вещества в плазме и обеспечивает более равномерные концентрации в течение суток.
Данный препарат предназначен только для взрослых и детей весом более 17 кг! Данная лекарственная форма не рекомендуется для детей возрастом моложе 6 лет (риск попадания в дыхательные пути при глотании)!
Начальная суточная доза составляет обычно 10-15 мг/кг, затем ее повышают до достижения оптимальной дозы.
Средняя суточная доза составляет 20 - 30 мг/кг. Однако, если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить, при тщательном контроле за состоянием больного.
Для детей обычная доза составляет 30 мг/кг в сутки.
Для взрослых обычная доза составляет 20-30 мг/кг в сутки.
У пожилых больных дозу следует устанавливать в соответствии с их клиническим состоянием.
Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного; однако, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.
Установлена хорошая корреляция между суточной дозой, концентрацией препарата в сыворотке крови и терапевтическим эффектом: дозу следует устанавливать на основе клинического ответа. Определение уровня вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на побочные эффекты. Диапазон терапевтической эффективности обычно составляет 40-100 мг/л (300 - 700 мкмоль/л).
Депакин® Хроно предназначен для приема внутрь. Суточную дозу рекомендуется принимать в один или два приема, предпочтительно во время еды.
Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.
Таблетки принимают, не раздавливая и не разжевывая их.

При переходе с таблеток немедленного высвобождения вальпроата, которые обеспечивали необходимый контроль над заболеванием, на форму замедленного высвобождения (Депакин® Хроно), следует сохранять суточную дозу.

Замену других противоэпилептических препаратов на Депакин® Хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы вальпроата примерно в течение 2 недель. При этом в зависимости от состояния больного, уменьшается доза предыдущего препарата.

Для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозы следует увеличивать через 2-3 дня, с тем, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение недели.

При необходимости комбинации с другими противоэпилептическими средствами, их следует вводить постепенно (см. «Взаимодействие с другими лекарственными веществами и другие формы взаимодействия»).
Побочное действие

Со стороны центральной нервной системы:
Атаксия (от > 0,1 до Случаи когнитивных нарушений с прогрессирующим наступлением (дающих полную картину синдрома деменции), обратимых в течение нескольких недель или месяцев после отмены препарата (Состояния спутанности сознания или конвульсий: в нескольких случаях лечения вальпроатом описан ступор или летаргия, иногда приводившая к преходящей коме (энцефалопатия); эти случаи были изолированными или связаны с парадоксальным увеличением частоты конвульсий во время терапии, их частота уменьшалась при приостановлении процесса лечения или при уменьшении дозы препарата. Наиболее часто такие случаи описаны при комплексном лечении (особенно с фенобарбиталом) или после резкого повышения дозы вальпроата.
Изолированные случаи обратимого паркинсонизма.
Головная боль, легкий постуральный тремор и сонливость.
Со стороны пищеварительной системы:
У некоторых пациентов в начале лечения часто развиваются гастроинтестинальные нарушения (тошнота, рвота, гастралгия, диарея), но они обычно проходят без отмены терапии препаратом в течение нескольких дней.
Случаи панкреатита, иногда с летальным исходом (Нарушение функции печени (от > 0,01 до Со стороны органов кроветворения:
Часто возникающая дозозависимая тромбоцитопения.
Угнетение костномозгового кроветворения (от > 0,01 до Со стороны мочевыводящей системы:
Энурез (Аллергические реакции:
Кожная сыпь, крапивница, васкулит. В отдельных случаях (Лабораторные показатели:
Часто встречается изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений в анализах функций печени, особенно при политерапии. Отмены препарата в данном случае не требуется.
Однако, описана также гипераммониемия, связанная с неврологическими симптомами.
Данное состояние требует дальнейших обследований.
Возможно увеличение уровня печеночных трансаминаз.
Описаны отдельные случаи понижения уровня фибриногена или увеличения времени кровотечения, обычно без связанных с ними клинических проявлений и особенно при высоких дозах (вальпроат натрия обладает ингибирующим действием на вторую стадию агрегации тромбоцитов).
Гипонатриемия (Прочие:
Тератогенный риск (см. «Беременность и грудное вскармливание»).
Выпадение волос, редкие сообщения о потере слуха (от > 0,01 доПередозировка

Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом. Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга.
Неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 часов после приема препарата, наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы и поддержание эффективного диуреза. В очень тяжелых случаях проводят диализ. Обычно прогноз при передозировке благоприятен, однако было описано несколько случаев летального исхода.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Противопоказанные комбинации :
Мефлохин
Риск эпилептических припадков у больных эпилепсией в связи с усиленным метаболизмом вальпроевой кислоты и конвульсантным эффектом мефлохина.
Зверобой
Опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.
Не рекомендуемые комбинации :
Ламотриджин
Повышенный риск тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, повышение концентрации ламотриджина в плазме (его метаболизм в печени замедляется вальпроатом натрия). Если комбинация необходима, требуется тщательный клинический и лабораторный контроль.
Комбинации, требующие особых предосторожностей :
Карбамазепин
Увеличение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с признаками передозировки. Кроме того, снижение концентраций вальпроевой кислоты в плазме, связанное с увеличением печеночного метаболизма последней под действием карбамазепина.
Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и пересмотр их дозировки, особенно в начале лечения.
Карбапенемы, монобактамы: меропенем, панипенем, и, по экстраполяции, азреонам, имипенем.
Опасность появления судорог, в связи со снижением концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке.
Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и, возможно, пересмотр дозировки вальпроевой кислоты в ходе лечения антибактериальным агентом и после его отмены.
Фелбамат
Повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке, с опасностью передозировки.
Клинический контроль, лабораторный контроль и, возможно, пересмотр дозировки вальпроевой кислоты в ходе лечения фелбаматом и после его отмены.
Фенобарбитал, примндон
Увеличение концентрации фенобарбитала или примидона в плазме с признаками передозировки, обычно у детей. Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанное с усилением печеночного метаболизма фенобарбиталом или примидоном.
Клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала или примидона при появлении признаков седации; определение уровня обоих антиконвульсантов в крови.
Фенитоин
Изменения концентрации фенитоина в плазме, опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты, связанного с усилением печеночного метаболизма последней фенитоином.
Рекомендуется клинический мониторинг, определение уровня двух антиэпилептиков в плазме, возможно - модификация их доз.
Топирамат
Опасность гипераммониемии или энцефалопатии, обычно приписываемая вальпроевой кислоте, при комбинации с топираматом.
Усиленный клинический и лабораторный контроль в течение первого месяца лечения и в случае возникновения симптомов аммониемии.
Нейролептики, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), антидепрессанты, бензодназепины.
Вальпроат потенциирует действие психотропных препаратов, таких как: нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодназепины.
Рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, корректировка дозы препарата.
Циметидин и эритромицин
Повышается сывороточный уровень вальпроата.
Зидовудин
Вальпроат может увеличивать концентрацию зидовудина в плазме, что ведет к повышению токсичности последнего.
Комбинации, которые следует принимать во внимание :
Нимодипин (перорально, и, по экстраполяции, парентерально)
Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его концентрации в плазме (уменьшение метаболизма вальпроевой кислотой).
Ацетилсалициловая кислота
При одновременном приеме вальпроата и ацетилсалициловой кислоты наблюдается усиление эффектов вальпроата, вследствие увеличения концентрации вальпроата в сыворотке.
Антагноисты витамины К
Необходим тщательный мониторинг протромбинового индекса при совместном назначении с витамин-К-зависимыми антикоагулянтами.
Прочие формы взаимодействий
Пероральные контрацептивы
Вальпроат не обладает фермент-индуцирующим эффектом, и поэтому не влияет на эстроген-прогестерон у женщин, применяющих гормональные средства контрацепции.

Депакин Хроно - таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой 300 мг.
50 таблеток в полипропиленовом флаконе с полиэтиленовой пробкой с влагопоглотителем.
По 2 флакона вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.
Депакин Хроно - таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой 500 мг. 30 таблеток в полипропиленовом флаконе с полиэтиленовой пробкой с влагопоглотителем.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.

При температуре ниже +25С в сухом месте. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не принимать лекарство по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек