Антиандрогенные препараты. Особенности влияния на организм женщины антиандрогенных препаратов

Если говорить о гормональной контрацепции, то наверное это самая такая группа, которая вызывает наибольшие сомнения у наших женщин. В интернете очень много негативного написано про эти препараты, все боятся побочных эффектов, которые дают эти препараты, и многие считают их не очень эффективными. Как правило, большинство из этих суждений абсолютно неверные, и возникают потому, что у людей недостаточно информации об этих препаратах. Действительно, когда эти препараты только синтезировались, дозировки гормональных препаратов в таблетках были очень высоки, и побочных эффектов, которые вызывали эти таблетки, было достаточно много. Современные препараты очень существенно отличаются от тех таблеток, которые принимали даже наши мамы, поэтому бояться их использовать не нужно. Другое дело, что данные препараты не рекомендуется применять без рекомендации врача. Не стоит самой идти в аптеку и по рекомендации фармацевта, подружки или рекомендации в интернете подбирать себе препарат.

Виды гормональных контрацептивов

Вы видите, какое огромное количество препаратов существует, разобраться в них может только врач, имеющий знания о различных методах гормональной контрацепции.

Какие же плюсы вы можете получить в том случае, если используете гормональную контрацепцию? Ну во-первых, надежную контрацепцию. Практически, если вы правильно пользуетесь гормонами, то вероятность наступления беременности практически нулевая. Далее, проведено огромное количество исследований, касающихся гормональных контрацептивов. Наверное, это препараты, которые прошли максимальное количество всяких исследований и максимально доказано, что гормональные контрацептивы прекрасно защищают женщину от рака яичников. Если женщина принимает эти препараты в течение 8 лет, то по сравнению с женщиной, не использующей гормональные контрацептивы, 80% снижение вероятности заболевания раком яичников.

Комбинированные гормональные контрацептивы

Комбинированные гормональные контрацептивы - наиболее распространенная группа контрацептивов, и она наиболее эффективно предотвращает развитие нежелательной беременности. В этой группе каждый препарат содержит два компонента - это эстроген и прогестерон, два женских половых гормона. Механизм действия контрацептивов этой группы основан на подавлении овуляции. То есть если вы пользуетесь этим препаратом, то в яичниках не созревает яйцеклетка, не происходит овуляция, и соответственно беременность абсолютно невозможна. Данные препараты выпускаются в нескольких формах: это таблетируемые препараты - наиболее распространенные, а также препараты в виде влагалищного кольца или в виде накожного пластыря.

Монофазные и трехфазные препараты

Давайте рассмотрим наиболее обширную группу комбинированных оральных контрацептивов. То есть гормональных комбинированных контрацептивов в таблетках. В этой группе, в общем-то, все препараты имеют идентичный состав. Отличаются они только по второму компоненту, то есть аналогу прогестерона и по свой дозе. Можно также условно разделить все эти препараты на монофазные и трехфазные. Чем они отличаются между собой? Возьмем упаковку препарата монофазного. В этой упаковке, как вы видите, все таблетки имеют одинаковый цвет. Это говорит о том, то состав каждой таблетки абсолютно идентичен. Это монофазный препарат. И существует также трехфазный препарат, в облатке которого содержатся таблетки трех разных цветов. Каждый цвет имеет свой специфический состав.

Низкодозированные и микродозированные препараты

Кроме того, как я уже сказала, препараты различаются по своей дозировке. То есть есть низкодозированные гормональные контрацептивы, к ним относится Регулон, Мидиана, Жанин, Регивидон, Лидинет-30, Марвелон и Ярина. Ну это наиболее распространенные препараты, и есть еще и некоторые другие. Все, указанные мною препараты, содержат 30 мг эстрогена. Есть группа микродозированных препаратов, которые уже содержат 20 мг эстрогена. К ним относятся Новинет, Линдинет-20, Мерсилон и также препарат Джес, который также содержит 20 мг эстродинола.

Каким же образом разобраться во всем этом многообразии средств? Ну естественно, если определенная небольшая доза эстрогена оказывает свой эффект и не вызывает никаких неприятных последствий, то обычно начинают использование препарата с микродозой эстрогенов, то есть с препаратов с 20 мг эстродинола. В том случае, если на этих препаратах не обеспечивается достаточная переносимость, то есть у женщины имеются мажущие кровянистые выделения, нерегулярные менструации, либо преследуются какие-то лечебные цели, назначаются препараты из группы низкодозированных препаратов с 30 мг эстрогена.

Трехфазные препараты, как правило, назначаются в том случае, если контрацепция необходима очень молодой девушке с еще не сформировавшимся менструальным циклом, либо чтобы добиться некоторых лечебных моментов, которые могут быть необходимы врачу.

Антиандрогенные свойства гормональных контрацептивов

Современные комбинированные оральные контрацептивы, помимо надежной защиты от беременности, также могут обеспечить вас очень важными и полезными неконтрацептивными эффектами. В частности, существует группа препаратов, в состав которых входит антиандрогенный компонент, то есть вещество, которое снижает в вашей крови уровень мужских половых гормонов андрогена. Повышенный уровень андрогена в крови женщины обеспечивает возникновение таких нежелательных проблем, как угревая болезнь или акне, повышенная жирность кожи головы, лица и туловища, а также нежелательный рост волос - гипертрихоз и гирсутизм, то есть состояния, при которых имеется рост волос в местах, не свойственных для женщин - бакенбарды, усы, волосы на груди и так далее.

Все эти негативные моменты достаточно хорошо решаются с помощью оральных контрацептивов с антиандрогенным эффектом. К таким контрацептивам относятся: Жанин, Ярина, Мидиана и Джес. Все эти препараты содержат этинилострадион, то есть обычный компонент, который содержится во всех комбинированных гормональных контрацептивах, а также второй компонент гестаген, который как раз оказывает антиандрогенный эффект. В препарате Жанин эту функцию выполняет диеногест, а во всех остальных препаратах - Мидиана, Ярина и Джес - эту функцию выполняет дроспиренон.

Дроспиренон , помимо этого, обладает еще одним уникальным свойством - уменьшать задержку жидкости в организме, выводить лишнюю жидкость. То есть склонность женщинам к отекам, к прибавке веса, особенно связанных с менструальными циклами, также успешно решается с помощью этих препаратов. Все эти препараты, за исключением Джеса, имеют одинаковый уровень этинилострадиола - 30 мг.

Современный препарат Джес - это микродозированный препарат, содержащий 20 мг этинилострадиола и также дроспиренон. Этот препарат - единственный из всех современных контрацептивов, в показаниях к применению которого, помимо контрацепции официально указана угревая болезнь. То есть этот препарат может использоваться не только для контрацепции, но просто для лечения угревой болезни женщинами, даже не живущими половой жизнью. Эти показания для этого препарата внесены потому, что препарат очень безопасен, содержит минимальную дозу гормонов и не может вызвать нежелательных побочных эффектов даже в том случае, если используется не как контрацептив, а как метод лечения каких-то косметических проблем. Поэтому все эти препараты могут использоваться женщинами, имеющими соответствующие косметические проблемы. Надо сказать, что использование практически любого гормонального контрацептива, за счет специфических особенностей препарата, улучшает состояние кожи и волос женщины.

Миф о том, что прием гормональных контрацептивов может вызвать рост излишних волос, или появления сыпи на лице - он совершенно не обоснован, прямо противоположно: гормональные контрацептивы улучшают внешний вид женщины и способствуют ее более хорошему внешнему виду.

Профилактика онкологических заболеваний с помощью гормональных препаратов

Кроме того, гормональные контрацептивы прекрасно защищают женщину от рака эндометрия или рака матки. Доказано, что если женщина принимает гормональные контрацептивы в течение нескольких лет, то риск заболеть этим заболеванием снижается примерно на 80% и сохраняется не менее 20 лет после отмены препарата. Кроме того, данные контрацептивы могут защитить вас от колоректального рака, то есть рака прямой кишки и толстого кишечника. Доказано также защитное влияние гормональных контрацептивов при различных доброкачественных заболеваниях молочной железы.

Конечно, гормональные контрацептивы способны нанести вред вашему организму, но только в том случае, если назначены неправильно. Если при назначении не были учтены те факторы, которые, возможно, могут в сочетании с назначенными контрацептивами, вызвать у вас какие-либо заболевания или усугубить течение уже имеющихся болезней. Поэтому прежде, чем начать использовать гормональный контрацептив, вам надо посетить врача-гинеколога. Врач-гинеколог осмотрит вас, соберет так называемый анамнез, то есть спросит вас, какими заболеваниями болеете вы или ваши родственники, и выяснит, есть ли у вас какие-то риски для назначения гормональных контрацептивов. В некоторых случаях мы рекомендуем делать обследования молочной железы, сдавать анализ крови на биохимию или свертываемость крови. Но в каждой конкретной ситуации врач будет подходить индивидуально. В том случае, если препарат назначен вам правильно, подобран в связи с конкретными особенностями вашего организма, и вы будете регулярно наблюдаться в течение использования этих контрацептивов, никакого вреда препарат вам принести не могут. Только пользу. И безусловно, польза от того, что вы не будете подвержены риску нежелательной беременности, она стоит на первом месте.

Сталкиваясь с антиандрогенными препаратами для женщин, многие люди задают вопрос, какое воздействие они оказывают на организм и в каких случаях назначаются. Чтобы ответить на эти вопросы, необходимо рассмотреть принцип воздействия андрогенов на организм представителей мужского и женского полов.

Андрогены — мужские стиреоидные гормоны, отвечающие за работу половых органов и наличие характерных внешних признаков у мужчин. Они в большом количестве вырабатываются семенниками и корой надпочечников. Благодаря им представители сильного пола имеют низкий тембр голоса, развитую мышечную систему, бороду и усы.

К группе андрогенов причисляют следующие мужские гормоны:

• андростендиол;
• андростерон;
• андростендион;
• тестостерон;
• дигидротестостерон.

Но андрогены содержатся не только в крови мужчин. Как установили исследователи, некоторое их количество производится яичниками и надпочечниками в организме женщин. Здесь они отвечают за регуляцию менструального цикла и рост волос в интимных местах.

Кроме того, ученым удалось доказать, что некоторые группы стиреоидных гормонов активно участвуют в формировании костной ткани, способствуют выработке других гормональных веществ и липидов, регулируют функции потовых и сальных желез.

В некоторых случаях происходит сбой в выработке андрогенов и их количество стремительно увеличивается. Появляется так называемая маскулинизация, при которой женщина приобретает характерные мужские признаки: растут волоски на подбородке и над верхней губой, начинается оволосение спины, бедер и живота. Страдают функции сальных желез, что проявляется проблемами с кожным покровом (возникает жирная себорея, акне и т. п.).

Если уровень андрогенов влияет на работу внутренних органов, развиваются патологии яичников, щитовидной железы и надпочечников. Нередко итогом гормонального дисбаланса становятся нарушения менструального цикла, самопроизвольные аборты и бесплодие.

Для определения уровня рекомендуется сдать анализы на содержание тестостерона. В некоторых случаях необходима и другая диагностика, позволяющая исключить новообразования в надпочечниках и яичниках и т. п. По результатам исследований в качестве лекарственного средства назначают антиандрогены.

Характеристики антиандрогенов

Независимо от причины повышения уровня мужского гормона в крови представительниц прекрасного пола, медикаменты группы антиандрогенов применяются для регулирования гормонального баланса. Они не только снижают выработку андрогенов, но и предотвращают их влияние на внутренние органы.

Под воздействием препаратов гормональные вещества распадаются на составляющие и выводятся из организма естественным путем. Со временем пропадают симптомы маскулинизации, нормализуются половые функции, женщина приобретает характерные внешние признаки.

Современные антиандрогены подразделяются на 2 вида. В зависимости от химического состава они могут быть:

• стиреоидными;
• нестиреоидными.

Оба вида предотвращают взаимодействие мужских гормонов с рецепторами яичников, коры надпочечников и других органов. Кроме того, стиреоидные препараты снижают выработку андрогенов, воздействуя на гипофиз, являющийся главным «руководящим» центром процесса.

Антиандрогенные лекарства являются обязательным составляющим лечебной терапии при бесплодии, миоме матки и эндометриозе.

Виды и формы выпуска препаратов

В наше время фармацевтическая промышленность предлагает медикаменты группы антиандрогенов в форме таблеток, капсул, драже, аэрозолей, спреев, растворов для инъекционного и подкожного введения.

Стиреоидные средства выпускаются на основе синтетических прогестинов: ципротерона ацетата (ЦПА), хлормадинона ацетата, спиронолактона и диеногеста. Самую высокую активность показывают препараты, в состав которых входит биологически активное вещество ЦПА.

Это такие лекарственные средства, как:

1. Андрокур — выпускается в форме таблеток и раствора. Назначается для (оволосения тела и лица) у женщин, андрогенной алопеции (облысения), себореи, при средних и тяжелых степенях акне, отягощенных воспалением, образованием рубцов и узелков. Противопоказан людям, страдающим заболеваниями печени, анемией, менингиомами, тяжелой формой депрессии и сахарным диабетом с ангиопатией, при тромбозах и тромбофлебитах, во время беременности и грудного вскармливания.
2. Климен — противоклимактерическое средство, выпускаемое в форме драже. Обладает ярко выраженным антигонадотропным, антиандрогенным и гестагенным действием. Назначается женщинам репродуктивного возраста для регулирования менструаций и устранения нерегулярных кровотечений из матки. Препарат исключает возникновение симптомов климакса (приливы, нарушения сна, потоотделение, нервная возбудимость, сердцебиения, головокружения и др.), снимает сухость слизистых оболочек половых органов. Предупреждает возникновение рака эндометрия и гиперплазии. В косметологии замедляет старение кожи, усиливая естественную выработку коллагенов. Противопоказанием является тромбоз и тромбоэмболия, рак молочной железы, кровотечения невыясненной этиологии, патологии печени, беременность и грудное вскармливание.
3. Диане-35 — антиандрогенный препарат в форме драже. Показан к применению для предупреждения беременности у женщин с симптомами андрогенизации (алопеция, акне, облысение/оволосение по мужскому типу). Не рекомендуется к использованию при дерматозах, заболеваниях печени, беременности, раке эндометрия или грудной железы, при нарушениях жирового обмена.
4. Хлое — комбинированный контрацептив, обладающий гестагенным и антиандрогенным эффектом. Рекомендуется в составе лечебной терапии женщинам при алопеции, угревой сыпи, легких формах гирсутизма. Назначается в виде контрацептивного препарата при андрогенизации. Запрещено использование при тромбозах и тромбоэмболиях, гормонозависимых опухолях, при маточных кровотечениях, неврологических мигренях, стенокардии и других сердечно-сосудистых заболеваниях. Не назначают препарат при беременности, в педиатрии и женщинам старше 40 лет.

Нестиреоидные лекарства

Нестиреоидные лекарственные средства группы антиандрогенов могут выпускаться в форме таблеток или мази.

К данным препаратам относят:

1. Флутамид — используется наружно при лечении гирсутизма. Не рекомендуется людям, страдающим заболеваниями почек, и во время беременности. С осторожностью применяется при сердечно-сосудистых патологиях и склонности к тромбозам.
2. Финастерид — не используется в терапии женских патологий, но обладает ярко выраженными тератогенными свойствами, то есть отличается способностью проникать в семенную жидкость. Женщинам репродуктивного возраста и беременным требуется избегать контактов с сексуальными партнерами, использующими данное лекарственное средство в терапии заболеваний.
3. Флутафарм — может применяться для лечения гирсутизма, нарушений менструального цикла у женщин. Не рекомендуется при патологиях печени, почек и щитовидной железы. Применение ограничивают в случае развития сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время учеными проводятся исследования, направленные на разработку антиандрогенных лекарственных средств, напрямую влияющих на восстановление и повышение репродуктивной функции как у женщин, так и у мужчин, в том числе при применении в комбинированной терапии при бесплодии.

От редакции Этой статьей мы открываем цикл статей «Pro et contra» («За и против», лат.). Наша жизнь полна противоречий. Соответствующий закон диалектики утверждает, что «основу всякого развития составляет противоречие - борьба (взаимодействие) противоположных, взаимоисключающих сторон и тенденций, находящихся вместе с тем во внутреннем единстве и взаимопроникновении».

В человеческом организме «мирно существуют» и взаимодействуют андрогены и антиандрогены, эстрогены и антиэстрогены, гонадотропины и антигонадотропины, простагландины и антипростагландины… Многие из этих веществ успешно применяются в настоящее время в виде лекарственных препаратов.

Pro et contra.

М. В. Майоров, врач акушер-гинеколог высшей категории, член Национального союза журналистов Украины (женская консультация городской поликлиники № 5 г. Харькова)

Sapiens nil affirmat, quod non probet («Мудрый ничего не утверждает без доказательств», лат.)

Еще в далеком 1849 г. Bertholg доказал, что последствия кастрации у петуха исчезают при реимплантации удаленных яичек. Таким образом, он основал научную эндокринологию. Сенсационные опыты «на себе», поставленные в 1889 г. Brown - Sequard, заключались в омолаживающем действии введения экстракта семенников быка. Но только в 1935 г. David, Laqueu, Ruzicka удалось установить структуру тестостерона и осуществить его синтез .

Как известно, половые гормоны стероидного строения андрогены играют важную роль в жизнедеятельности организма. Они обеспечивают мужскую половую дифференциацию (формирование соответствующего морфотипа, тембра голоса и др.), определяют специфическую функцию яичек, простаты, семенников у мужчин.

Однако работами последних лет доказано, что рецепторы к андрогенам имеются во многих органах не только у мужчин, но и у женщин, следовательно, они проявляют зависимость от активности данных гормонов. Так, показано их участие в созревании костной ткани, регуляции секреции гонадотропинов и синтеза липидов различной плотности, выработке?-эндорфинов, факторов роста, инсулина. Наряду с анаболи- ческим эффектом андрогены регулируют либидо и половую потенцию, стимулируют функцию сальных желез и волосяных фолликулов. В физиологических концентрациях андрогены участвуют в механизме регрессии фолликула в яичниках и определяют рост волос на лобке и в подмышечных впадинах. При повышении продукции андрогенов или изменении их баланса в сторону активных фракций наблюдаются признаки дефеминизации (обратное развитие женских половых органов) и даже маскулинизации (развитие мужских половых признаков).

Нередко стертые формы гиперандрогении (ГА) играют важную роль в генезе бесплодия, ановуляции, невынашивании беременности у женщин. Для обеспечения правильных подходов к диагностике и лечению состояний, связанных с повышением продукции или активности анд- рогенов, практическому врачу необходимо понимать основные пути метаболизма андрогенов в норме и при патологии (Роговская С. И., 2000).

Таблица: : Классификация андрогенов по физиологическому действию

Понятие «метаболизм андрогенов» означает не только пути их превращения, но и характер связывания с транспортными белками крови, а также осуществление периферического эффекта различных фракций андрогенов в органах-мишенях. Отсутствие корреляции между клиническими проявлениями и степенью секреции андрогенов может быть объяснено изменением баланса между фракциями, а также различной чувствительностью рецепторов в органах-мишенях и разным количеством этих рецепторов.

Из академического курса биохимии известно, что продукция андрогенов из холестерина у женщин осуществляется яичниками, надпочечниками и путем соответствующих преобразований в других органах (в частности в печени, коже, жировой и мышечной тканях). В отличие от мужского, в женском организме процессы преобразования отдельных фракций андрогенов друг в друга весьма сложно отслеживать, поскольку они могут являться промежуточными звеньями синтеза других половых стероидов - прогестерона и эстрогенов. Так, например, тестостерон (Т), дигидротестостерон (ДГТ), андростендиол, андростендион, дигидроэпиандростерон (ДГЭА) и дигидроэпиандростерон сульфат (ДГЭАС) могут быть выявлены как промежуточные продукты в различных органах.

Один из наиболее активных андрогенов - тестостерон - вырабатывается другими путями. Считается, что у здоровых женщин 50–70% тестостерона образуется путем периферической конверсии из андростендиона; остальную часть продуцируют яичники и надпочечники.

Содержание тестостерона в крови может не отражать действительную степень андрогенизации, поскольку основная масса андрогенов находится в плазме крови в связанном состоянии, что делает их неактивными. Примерно 20% из них связываются альбуминами, 78% - глобулинами. Наиболее устойчивая связь обеспечивается с помощью половых стероидов - связывающих глобулинов (ПССГ), синтез которых происходит в печени. Лишь небольшая часть тестостерона (1,6%) остается свободной и активной. Считается, что уровень свободного тестостерона является более информативным индикатором андрогенности, чем уровень связанного, однако его определение требует наличия специальных технологий и в широкой практике применяется довольно редко.

Определение общего тестостерона является достаточно адекватным тестом, доступным почти любой клинике. Концентрация ПССГ у женщин в 2 раза выше, чем у мужчин, поскольку их синтез стимулируется эстрогенами. Установлено, что у женщин с ГА концентрация ПССГ нередко ниже, чем у здоровых.

При патологических состояниях, приводящих к андрогенизации, не только обнаруживаются количест- венные сдвиги в синтезе гормонов, но и меняется качественный характер с преобладанием метаболитов, обладающих различными свойствами. Кроме этого, физиологические реакции на избыток андрогенов отличаются у разных индивидуумов и зависят от многих факторов. В последние десятилетия установлено существование специфических рецепторов в органах-мишенях. Цитозольные РА, которые представляют собой белки определенной структуры, существуют в ряде органов (мышечная и костная ткань, кожа, сальные железы, гипофиз, гипоталамус и др.) и подвергаются воздействию множества циркулирующих метаболитов андрогенов, поступающих в цитоплазму путем пассивной диффузии. Функция рецептора заключается в том, что он должен распознать свой гормон, соединиться с ним в единый комплекс, поступить в ядро и обеспечить специфический ответ. Этот процесс чрезвычайно сложен и многокомпонентен. Считается, что РА в женском организме стимулируются эстрогенами.

Клинические проявления андрогенизации

Различные нарушения метаболизма андрогенов вызывают появление широкого спектра клинической симптоматики, которая определяется причиной патологических изменений и возрастом больной. Эти проявления включают вирилизацию и анаболизацию и, будучи выраженными, как правило, не представляют особой сложности для диагностики . Однако в гинекологической практике врачу приходится сталкиваться с симптомами скрытой андрогенизации, такими как ановуляция, аменорея, гипоплазия матки и молочных желез, алопеция, акне, жирная себорея, гирсутизм и др. Гирсутизм может варьировать от легкого (над губой и подбородке) до полного оволосения по мужскому типу (живот, бедра, спина).

Патогенетически гирсутизм является следствием повышения продукции андрогенов, усиления активности фермента 5-?-редуктазы кожи, который способствует конверсии Т в ДГТ, а также повышения чувствительности рецепторов органов-мишеней к андрогенам. При повышении чувствительности рецепторов кожи к андрогенам развивается идиопатический гирсутизм, который, как правило, не сопровождается ГА. Существует мнение, что 30% женской популяции имеют ту или иную степень гирсутизма, 10% нуждаются в диагностике и лечении.

Клинические проявления андрогенизации и последующее лечение определяются ее причинами, основные из которых: генетические (например расовые, семейные); физиологические (например у спортсменов); посттравматические; ятрогенные (например у новорожденных - после приема матерью во время беременности препаратов с андрогенным действием); надпочечниковые; яичниковые; гипоталамо-гипофизарные; генетические хромосомные аномалии; гипотиреоз.

Дифференциальная диагностика заключается в последовательном исключении тех или иных причин и должна осуществляться на начальном этапе врачом-эндокринологом. Надпочечниковые и яичниковые формы ГА наиболее часто встречаются в практике акушера-гинеколога.

Надпочечниковые формы гиперандрогении условно подразделяются на первичные и вторичные. К первичным можно отнести гиперплазию коры надпочечников и опухоли надпочечников.

Патология надпочечников наиболее часто проявляется в виде адреногенитального синдрома (АГС), когда имеется неполноценность ферментных систем, приводящая к снижению выработки кортизола. В зависимости от конкретного биохимического дефекта, вызвавшего недостаток кортизола, выделяют 5 групп гиперплазии, когда имеются дефекты 20–22-десмолазы, 3-и-ол-дегидрогеназы, 21-гидроксилазы (21 ГО), 11-гидроксилазы, 17-гидроксилазы. В настоящее время доказано, что основной причиной АГС является врожденное генетически обусловленное заболевание, связанное с аутосомным рецессивным геном (короткое плечо хромосомы 6). У 80– 90% больных неполноценность ферментных систем проявляется в виде дефицита 21-гидроксилирования с последующим снижением нормальных продуктов стероидогенеза (в основном, кортизола), что приводит к повышению АКТГ, стимулирующего синтез андроген-активных предшественников кортизола до уровня 17 - оксипрогестерона, избыток которого способствует развитию гиперплазии коры и дальнейшему повышению продукции андрогенов.

Вирильные формы АГС встречаются наиболее часто и условно подразделяются на врожденные и «мягкие» (поздние). Врожденные формы сопровождаются признаками псевдогермафродитизма, диагноз обычно устанавливается при рождении. Гораздо труднее выявить поздние и, особенно, латентные формы АГС. При пубертатной форме позднего АГС клиническая симптоматика проявляется в период полового созревания, а при постпубертатной форме - позже, в различные периоды жизни женщины. Важно отметить, что так называемые «мягкие» формы АГС, когда дефицит 21-гидроксилазы незначителен, нередко сочетаются с вторичными поликистозными яичниками (ПКЯ).

Диагностические критерии гиперфункции коры надпочечников далеко не всегда однозначны, и дифференциальная диагностика нередко чрезвычайно сложна, однако, обобщая данные литературы, можно привести некоторые признаки, наиболее часто встречающиеся в практике.

Основные диагностические критерии надпочечниковой ГА (Роговская С. И., 2000): характерный анамнез (наследственность, позднее менархе, нарушение менструальной функции с менархе, бесплодие, невынашивание беременности); специфический морфотип со значительным гирсутизмом, гипоплазией половых органов и молочных желез, слабым развитием подкожно-жирового слоя; результаты обследования (ановуляция, аменорея, неполноценность лютеиновой фазы цикла и др.); лабораторные данные и результаты проб (высокие 17-КС, ДГЭАС, ДГЭА, Т, 17?-гидропрогестерон, положительная проба с дексаметазоном и АКТГ); раннее закрытие зон роста по данным рентгенологического исследования.

Опухоли надпочечников (глюкостерома, глюкоандростерома) также способны вызвать клинические проявления вирилизации. Наличие опухоли нередко характеризуется внезапным началом и быстрым прогрессированием процесса. Диагноз устанавливается на основании данных УЗИ, компьютерной томографии и гормональных проб (высокие уровни ДГА, Т и 17-КС после пробы с дексаметазоном не снижаются).

Вторичная гиперандрогения надпочечникового генеза выявляется при других видах нейроэндокринной патологии: гипоталамо-гипофизарном синдроме полового созревания, болезни Иценко - Кушинга, акромегалии и др.

Гипоталамо-гипофизарный синдром периода полового созревания (ГСППС) представляет собой симптомокомплекс полигландулярной дисфункции с нарушением обменных, трофических процессов, поражением сердечно-сосудистой и нервной систем, нарушением менструальной функции. ГСППС наиболее часто характеризуется определенным морфотипом, высоким ростом, ожирением в виде фартука и в области плечевого пояса, наличием стрий, гиперпигментацией и мраморностью кожи, гиперпродукцией глюкокортикоидов и андрогенов. При болезни Иценко - Кушинга первично поражаются гипоталамо-гипофизарные структуры, что приводит к вторичной гиперфункции коры надпочечников. Наиболее частая симптоматика: ожирение, метеоризм, задержка роста и полового развития при преждевременном половом оволосении, акне, нарушении обмена веществ, асимметрия сухожильных рефлексов. При синдроме Иценко - Кушинга клинические проявления зависят от причины, вызвавшей синдром, он нередко сопровождается стойкой гипертонией, поражением сердечно-сосудистой системы, ожирением, остеопорозом.

Яичниковые формы ГА

Повышение продукции андрогенов яичниками наблюдается при СПКЯ, гипертекозе, некоторых видах опухолей. Вопросы этиологии и патогенеза СПКЯ долгое время были и остаются достаточно спорными . В настоящее время это заболевание рассматривается как полигландулярная, полиэтиологическая, полисимптомная патология. Большинство авторов считают удобным выделять первичные и вторичные формы.

Первичные ПКЯ обусловлены, как считают, повышенным образованием андрогенов в яичниках изза нарушения процессов ароматизации стероидов, в частности, недостаточности 17-?-гидроксистероидегидрогеназы. Вторичные ПКЯ могут сопровождать ряд других патологических процессов, таких как неполноценность гипоталамических структур, гиперпролактинемия, АГС, ГСППС, изменение рецепции к гормонам на периферии и др.

Гиперсекреция андрогенов при ПКЯ является процессом, зависимым от лютеинизирующего гормона (ЛГ). Кроме повышения уровня ЛГ изменяется также индекс ЛГ/ФСГ в сторону увеличения. Хроническая гиперстимуляция ЛГ проявляется гиперплазией тека - ткани яичников. Синтез избыточного количества андрогенов происходит в малых зреющих фолликулах, не достигших 6 мм, т. к. в них клетки гранулезы не являются зрелыми и в них не появилась ароматазная активность. При большом количестве тестостерона увеличивается периферическая продукция эстрогенов, что рассматривается как одна из причин повышения уровня ЛГ при ПКЯ. Создается метаболический порочный круг, приводящий к ановуляции, бесплодию и ПКЯ.

Работами последних лет установлена активная роль факторов роста и гиперпродукции инсулина в генезе яичниковой ГА. Показано, что гормон роста повышает образование инсулин-подобного фактора роста (ИПФР) в клетках гранулезы, что, в свою очередь, повышает связывание ЛГ клетками тека и продукцию андрогенов. Инсулин снижает выработку ПССГ и повышает уровень свободного тестостерона, резистентного к инсулину. Вот почему гиперпродукция андрогенов может сочетаться с развитием сахарного диабета, что важно учитывать при обследовании и лечении пациенток с симптомами андрогенизации. Диагностические критерии яичниковой ГА, как и надпочечниковой, также весьма неоднозначны, однако наиболее часто упоминаются следующие.

Основные диагностические критерии ГА яичникового генеза: появление аменореи или олигоменореи после периода нормальных регулярных менструаций с началом половой жизни или после стрессовых ситуаций, прослеживается также отягощенная наследственность; морфотип женский с умеренно выраженным гирсутизмом и ожирением по женскому типу; увеличение яичников и ПКЯ по данным УЗИ и при лапароскопии, ановуляция на фоне относительной и абсолютной гиперэстрогении; лабораторные данные и результаты гормональных проб (высокий уровень тестостерона, ЛГ, повышенный индекс ЛГ/ФСГ, иногда гиперпролактинемия, положительная проба с ХГ и др.).

Морфологически ПКЯ дифференцируют от редкого заболевания гипертекоза, когда в яичниках обнаруживаются множество островков гиперплазированных лютеинизированных клеток поверхностной яичниковой стромы. Клиническая диагностика трудна (наиболее часто имеются такие проявления, как акне, гирсутизм, гиперплазия клитора; среди гормональных исследований наиболее вероятно выявление высокого уровня тестостерона при низких концентрациях гонадотропинов).

Терапия

Лечение заболеваний, сопровождающихся симптомами андрогенизации у женщин, определяется видом патологии, локализацией процесса, степенью тяжести, возрастом и т. п. и должно быть комплексным. Этиопатогенетическая терапия включает в себя удаление опухолей, прекращение ятрогенного влияния, подавление повышенного синтеза андрогенов, лечение синдрома и болезни Кушинга, гипотиреоза, резекции или каутеризации яичников, назначение препаратов с антиандрогенным действием и др. Симптоматическая терапия предполагает сочетание медикаментозного лечения антиандрогенами с целью нивелировать влияние андрогенов на органы-мишени с косметическими процедурами и психологической поддержкой. Наиболее наглядным примером патогенетической терапии можно рассматривать назначение глюкокортикоидов (дексаметазона, преднизолона) при АГС, направленное на восполнение дефицита кортизола и снижение синтеза андрогенов надпочечниками. Однако неотъемлемой частью терапии при стертых и выраженных симптомах андрогенизации практически любой этиологии является применение антиандрогенов с целью редукции этих симптомов.

Антиандрогены

Для устранения симптомов андрогенизации применяются препараты, именуемые антиандрогенами благодаря их способности ограничивать синтез активных андрогенов и эффект в органах-мишенях. Их используют при признаках андрогенизации у женщин и при некоторых заболеваниях у мужчин.

Исходя из представлений о биодинамике андрогенов в организме, теоретически предполагаются следующие пути блокады андрогенных влияний: торможение биосинтеза андрогенов и секреции гормонов в железах; уменьшение гонадотропной стимуляции (ЛГ, ФСГ, АКТГ); снижение эффектов андрогенной стимуляции на оргaны-мишени за счет блокады РА в реагирующих клетках; уменьшение концентрации активных фракций андрогенов; повышение продукции ПССГ; ускорение метаболической инактивации андрогенов и выведения их из организма.

Реальные результаты можно получить при условии комплексного воздействия на разные звенья процесса андрогенизации, т. е. обеспечив значительное снижение уровня активных андрогенов, циркулирующих в крови, препятствуя образованию комплекса андроген - рецептор и др.

Основная цель использования ОК при ГА - снижение синтеза гонадотропинов, торможение пролиферативного эффекта эстрогенов на эндометрий и нормализация менструального цикла. В зависимости от гестагенного компонента при использовании ОК могут иметь место как интенсификация, тaк и регресс признаков андрогенизации. Так, известно, что гестагены последнего поколения - гестоден, дезогестрел, норгестимат - обладают минимальным андрогенным эффектом. Поэтому низкодозированные ОК, содержащие эти гестагены, целесообразнее применять при слабых проявлениях андрогенизации. Наиболее эффективны ОК при ГА яичникового происхождения. Механизм их действия - подавление овуляции, торможение секреции гонадотропинов и эндогенных яичниковых гормонов, в частности андрогенов. Так как при длительной терапии ОК яичники со временем могут уменьшаться из-за подавления продукции гонадотропинов, не следует назначать их на длительный период времени при гипоталамических и надпочечниковых формах ГА.

Простые («чистые») антиандрогены . К «чистым» антиандрогенам относят препараты, основной механизм действия которых заключается в снижении утилизации андрогенов на периферии и, в меньшей степени, их синтеза. Их подразделяют на соединения стероидного и нестероидного происхождения. В последние годы появились сообщения о применении финастерида, являющегося антагонистом 5-?-редуктазы, не замещающего РА и не обладающего свойствами стероидных гормонов, не действующего на гонадотропную функцию гипофиза и не снижающего уровень гонадотропинов. Он в основном применяется для лечения гиперплазии простаты, однако в последние годы появилась информация об успешном применении у женщин при терапии заболеваний, сопровождающихся гирсутизмом, алопецией. Показано, что через 3 мес. ежедневного приема финастерида в дозе 5 мг/сут. наблюдается достоверное снижение уровня Т и ДГТ в крови, уменьшается выраженность гирсутизма.

К другим препаратам этой группы относится флутамид, данные о использовании которого у женщин появились с 90-х годов. Механизм действия данного нестероидного антиандрогена объясняется его способностью замещать РА в органахмишенях. Средняя терапевтическая доза - 500 мг/сут.; в более высо-ких дозах флутамид может оказывать токсическое влияние на печень. Через 3–6 мес. происходит, как правило, достоверное уменьшение гирсутизма, но при этом данные о содержании андрогенов в крови противоречивы, достоверного снижения андрогенов в крови обычно не происходит. Однако в некоторых сообщениях есть информация о том, что флутамид в дозе 375 мг/сут. способен снижать уровень тестостерона и ДГТ в крови. Таким образом, «чистые» антиандрогены могут применяться в терапии болезней, сопровождающихся андрогенизацией. Однако опыт использования у женщин еще недостаточен, особенно в отношении побочных эффектов, в частности токсического влияния на печень, что не позволяет широко рекомендовать их для практического применения.

Антиандрогены - прогестагены. Препараты этой группы имеют все необходимые свойства антиандрогенов и считаются наиболее эффективными, безопасными и доступными в клинической практике. Одними из наиболее активных представителей этой группы являются ципротерон и ципротерона ацетат (ЦПА) - синтетический гидроксипрогестерон с антиандрогенной и антигонадотропной активностью.

Ципротерон обладает меньшей антиандрогенной активностью, чем ЦПА, поэтому последний заслуживает большего внимания и применяется достаточно широко. Механизм действия ЦПА объясняется его способностью замещать РА и благодаря прогестагеновым свойствам подавлять выброс гонадотропинов. Таким образом, подавляя овуляцию, ЦПА снижает синтез половых гормонов в яичнике. Кроме того, он повышает уровень эндорфинов, противодействуя отрицательному действию андрогенов на эндорфины, что благотворно сказывается на сексуальной функции, болевых рефлексах, эмоциональном состоянии больных. Также ЦПА оказался эффективен при преждевременном половом созревании у девочек. Так, в дозе 50–75 мг/сут. он способствовал стабилизации роста и регрессу преждевременно развитых вторичных половых признаков. Назначают ЦПА по 10–50 мг с 5-го по 14-й дни цикла в качестве монотерапии или в сочетании с эстрогенами.

Наиболее известным в гинекологической практике является препарат диане-35 - гормональный контрацептив, применяемый при легких степенях гирсутизма. Каждая таблетка препарата содержит 35 мкг этинилэстрадиола и 250 мг ЦПА. Как правило, при выраженной андрогенизации или недостаточном эффекте от монотерапии диане-35 в течение 6–9 мес. рекомендуют включать в терапию дополнительно ЦПА (андрокур-10, 50) в I фазу цикла по 1 или больше таблеток по 15-дневной схеме с 1-го по 15-й дни цикла. Такая комбинированная терапия является более эффективной и оказывает более быстрый эффект. Рекомендуемая продолжительность приема диане-35 для снижения выраженности симптомов гирсутизма - 12 мес.; при акне и алопеции эффект наступает быстрее - в среднем через 6 мес. Диане-35 особенно эффективен в комплексной терапии болезней, сопровождающихся ПКЯ, поскольку происходит регуляция цикла, устранение хронической эстрогенной стимуляции, снижение уровня ЛГ, уменьшение признаков андрогенизации, увеличение содержания ПССГ, редукция ДГЭА-С, уменьшение яичников в размерах, что повышает эффект последующей стимуляции овуляции при бесплодии. ЦПА удовлетворяет основным целям терапии антиандрогенами, как правило, хорошо переносится пациентками и известен клиницистам.

Спиронолактон (верошпирон) - антагонист альдостерона 15 лет применялся как антигормон с мочегонным эффектом, после чего были выявлены его выраженные антиандрогенные свойства. СЛ в больших дозах способен подавлять продукцию андрогенов в яичнике, хотя и не обладает центральным механизмом действия, присущим ЦПА. Известно, что спиронолактон препятствует переходу тестостерона в ДГТ. Наилучшие результаты получены при его лечении акне и себореи. Его назначают по 150–200 мг/сут. курсом 20–30 дней при ГСППС, поскольку при этом синдроме выявляется вторичный альдостеронизм. Спиронолактон является вторым препаратом выбора после ЦПА при симптомах андрогенизации и может быть рекомендован, если у женщины имеются противопоказания или толерантность к ЦПА. Для получения эффекта его следует применять не менее полугода. Отмечено, что в дозе 100 мг/сут. спиронолактон уменьшает гирсутизм, однако не всегда снижает уровень андрогенов в крови.

Перед лечением антиандрогенами необходимо установить источник гиперандрогении, исключив, в первую очередь, опухоли, беременность, и тщательно обосновать цель этиопатогенетической терапии. Следует также учитывать противопоказания к используемому средству и возможные побочные реакции. После получения терапевтического эффекта целесообразно снизить дозу и продолжить лечение в поддерживающем режиме.

Большую роль играет предварительное информирование пациенток. Следует объяснить, что лечение может быть длительным, не всегда позволяет достичь желаемого эффекта, а после прекращения терапии некоторые признаки вирилизации могут рецидивировать.

(Литература)

(1) Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов.- М.: МИА, 1999.- 224 с.

(3) Майоров М. В. Синдром поликистозных яичников: современный взгляд // Провизор.- 2002.- № 16.- С. 39–41.

(4) Гинекологические нарушения, пер. с англ. / Под ред. К. Дж. Пауэрстейн.- М., 1985. - 592 с.

(5) Пищулин А. А., Карпова Ф. Ф. Овариальная гиперандрогения и метаболический синдром.- М.: Эндокринологический научный Центр РАМН.- 15 с.

(6) Подольский В. В. Коррекция гиперандрогении у женщин с синдромом поликистозных яичников // Репродуктивное здоровье женщины.- 2002.- № 3.- С. 7–9.

(7) Резников А. Г., Варга С. В. А нтиандрогены.- М., 1988.

(8) Старкова Н. Т. Клиническая эндокринология. Руководство для врачей.- 1991.- 399 с.

Полный список литературы - на сайте

В наше время существует огромный выбор методов контрацепции, предотвращающих наступление незапланированной беременности. Несмотря на это, в России процент совершаемых абортов только растет. Отрицательное отношение женщин к гормональным противозачаточным средствам базируется на имеющихся мифах о вреде их применения. Однако контрацептивные средства нового поколения отличаются от предыдущих минимальным содержанием гормонов, а также минимальным количеством побочных эффектов. При этом гормональные противозачаточные могут также применяться молодыми нерожавшими женщинами, которые имеют несколько половых партнеров.

Противозачаточные таблетки обладают самой высокой эффективностью предотвращения наступления беременности среди имеющихся средств контрацепции (98% случаев). Это обусловлено содержанием в составе гормональных контрацептивов искусственно синтезированных половых гормонов. Следует отметить, что после прекращения приема гормональных таблеток все изменения, которые произошли в женском организме, достаточно быстро восстанавливаются, в результате чего наступает желанная беременность. Так же стоит сказать, что прием гормональных контрацептивов существенно улучшает состояние кожи, волос и ногтей, а также общее самочувствие женщины.

Противозачаточные могут назначаться врачом для лечения гормональных нарушений. Не забывайте о том, что только гинеколог может назначить вам те или иные противозачаточные средства. Самостоятельно делать это не рекомендуется, поскольку при подборе средства врач учитывает индивидуальные особенности организма конкретной пациентки. Кроме того, обязательно перед назначением того или иного гормонального средства контрацепции врач направляет пациентку на сдачу анализов на гормоны. Только после получения результатов анализов он может подобрать для вас тот или иной препарат.

Механизм действия.
Гормональные противозачаточные препараты делятся на две группы: комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и мини-пили (некомбинированные оральные контрацептивы). В состав первой группы относят искусственно синтезированные гормоны (этинилэстрадиол и прогестины). Препараты данной группы подавляют овуляцию, изменяют строение внутренней слизистой оболочки эндометрия (полости матки), исключая имплантацию эмбриона даже в случае оплодотворения яйцеклетки. Кроме того, КОК способствуют сгущению слизи в цервикальном канале, в результате чего проникновение сперматозоидов в полость матки значительно затрудняется. Таким образом, комбинированные оральные контрацептивы оказывают многоступенчатый уровень защиты от наступления незапланированной беременности. Поэтому таблетки на сегодняшний день являются наиболее надежным и предпочтительным противозачаточным методом.

В состав мини-пили входят только прогестагены. Таблетки данной группы рекомендуются женщинам в период кормления грудью, поскольку никак не влияют на организм женщины. Механизм действия таких препаратов прост: они способствуют загустению шеечной слизи и изменяют структуру внутренней слизистой оболочки полости матки, что препятствует имплантации зародыша.

Польза противозачаточных таблеток нового поколения:

• Обладают высокоэффективным контрацептивным действием.
  Нормализуют менструальный цикл у женщин с нерегулярным циклом.
• Способствуют снижению объемов кровопотери, а также устраняют проявления ПМС и болезненные ощущения в период менструации.
• Предотвращают развитие такого заболевания, как железодефицитная анемия.
• Снижает вероятность развития раковой опухоли яичников и эндометрия.
• Существенно понижает риск развития заболеваний половой сферы воспалительного характера.
• Некоторые препараты обладают выраженным терапевтическим эффектом (в случае с миомой значительно улучшается состояние или, в некоторых случаях, наступает полное излечение).
• Некоторые препараты обладают антиандрогенным действием.
• В несколько раз снижает риск развития остеопороза.
• Обладают положительным воздействием на кожные покровы, волосы и ногти, а также лечебным эффектом при заболеваниях кожи на фоне гормональных сбоев.
• Являются отличным профилактическим средством против миомы матки и эндометриоза .
• Профилактика внематочной беременности .

Микродозированные гормональные противозачаточные таблетки прекрасно переносятся и рекомендуются молодым и еще не рожавшим женщинам, которые ведут регулярную половую жизнь (один раз в неделю и более). Идеальный вариант для женщин, которые никогда не пользовались гормональными противозачаточными средствами. Благодаря минимальному количеству гормонов в препаратах данной группы вероятность развития побочных эффектов сводится к минимуму. Наиболее популярными микродозированными препаратами являются: Мерсилон, Линдинет, Минизистон, Новинет, Ярина, Джес с антиандрогенным эффектом, Три-Мерси, Логест.

Низкодозирванные гормональные препараты в форме таблеток назначаются молодым женщинам, не имеющим в анамнезе роды и ведущим регулярную половую жизнь, при отсутствии положительного результата от применения микродозированных препаратов. Кроме того, препараты данной группы подходят женщинам позднего репродуктивного возраста. Имеют некоторые побочные эффекты. Самыми популярными в группе являются препараты: Линдинет-30, Силест, Минизистон 30, Марвелон (может стать причиной нарушения менструального цикла), Микрогинон, Фемоден, Регулон, Ригевидон, Жанин (с антиандрогенным действием), Белара (с антиандрогенным действием).

Среднедозированные гормональные таблетки идеальны для применения рожавшим женщинам и женщинам в позднем репродуктивном периоде, ведущих регулярную половую жизнь. Препараты обладают высокой степенью защиты и способствуют нормализации менструального цикла: Хлое (обладает антиандрогенным действием), Диане-35 с антиандрогенным эффектом, Демулен, Триквилар, Тризистон, Три-регол, Милване.

Высокодозированные гормональные таблетки назначаются только врачом в качестве лечебных препаратов. Такого рода контрацепция рекомендуется для женщин, имеющих детей, а также женщин позднего репродуктивного возраста, ведущих регулярную половую жизнь в случае отсутствия эффекта от применения низко- и среднедозированных препаратов. Наиболее распространенными представителями данной группы контрацептивов являются: триквилар тризистон, нон-овлон, Овидон.

Мини-пили.
В составе мини-пили присутствуют только прогестагены. Данный вариант контрацепции подходит рожавшим женщинам и женщинам позднего репродуктивного возраста, ведущим регулярную половую жизнь при наличии противопоказаний к применению КОК. Данные препараты оказывают меньше побочных явлений, но уступают по эффективности КОК. Это такие препараты, как: лактинет, Норколут, Экслютон, Микронор, Чарозетта, Микролют.

Недостатки применения.
У женщин, использующих КОК в качестве средств предупреждения наступления незапланированной беременности, может периодически повышаться артериальное давление (в трех-пяти процентах случаев), а также в некоторых случаях может наступить ухудшение течения имеющейся гипертонической болезни.

КОК не способствует развитию желчнокаменной болезни. Однако в случае наличия у женщины желчных камней, может наблюдаться учащение случаев проявления желчной колики.

Принимая противозачаточные гормональные таблетки, стоит знать, что в первые месяцы приема могут наблюдаться нарушения менструального цикла. Обычно возникают мажущие кровянистые выделения, либо менструация вообще не наступает. Данные явления абсолютно нормальны, спустя некоторое время (обычно два-три месяца) после начала приема таблеток процесс нормализуется. Если же этого не случилось, а такое возникает в редких случаях, женщине следует обратиться к врачу гинекологу для подбора другого наиболее подходящего препарата.

Прием КОК, вопреки распространенному мнению, не влияет на увеличение массы тела. Если и происходит набор лишнего веса, то его причиной являются не гормональные препараты, а неправильный режим питания и низкий уровень физической активности. Правильно подобранные противозачаточные средства нового поколения с низким содержанием в составе гормонов не влияют на массу тела никоим образом.

Некоторые средства контрацепции вследствие их применения могут вызывать неприятные ощущения в молочных железах. Это может выражаться в появлении чувства напряжения или болевых ощущениях. Проявление симптомов схоже с состоянием беременности на ранних сроках. Беспокоиться по этому поводу также не стоит. Все пройдет само собой после нескольких приемов препарата.

В редких случаях прием КОК может вызвать сильные головные боли. Если случаи возникновения головных болей стали частыми, при этом в сочетании с нарушениями слуха и зрения, рекомендуется прекратить прием препарата и обратиться к гинекологу.

Нередко женщины после сорока при приеме данных оральных контрацептивов ощущают приступы тошноты, которые в редких случаях переходят в рвоту. Специалисты объясняют это возрастными гормональными изменениями в женском организме. Обычно прием таблеток непосредственно перед сном помогает существенно снизить проявления данных приступов.

В некоторых случаях после приема препарата женщины испытывают эмоциональные перепады настроения. Несмотря на то, что врачи отрицают связь этого явления с приемом КОК, все же стоит обратиться к врачу.

Прием гормональных таблеток положительно сказывается на либидо женщины, значительно усиливая его. Но в некоторых случаях эффект может быть обратным. Пугаться этого не стоит, поскольку данное явление носит временный характер.

Во время приема оральных гормональных контрацептивов могут возникнуть пигментные пятна , особенно на открытых участках тела, которые чаще всего подвергаются солнечному воздействию. В данном случае рекомендуется прекратить принимать данный препарат. Обычно такое явление носит временный характер.

Правильно подобранные контрацептивы индивидуально для каждой женщины сводят риск развития побочных эффектов к минимуму.

Противопоказания применения КОК:

• наличие ишемической болезни сердца сейчас или в прошлом;
• курящие женщины (15 и более сигарет в день) старше 35 лет;
• женщины с эстрогензависимыми опухолями;
• показания артериального давления выше 160/100 мм рт.ст;
• поражения клапанного аппарата сердца;
• сахарный диабет в тяжелой форме;
• наличие сосудистых изменений и тромботический осложнений;
• опухоли и нарушения функции печени.

Для цитирования: Никитин С.В. Влияние различных прогестагенов на антиандрогенное действие современных комбинированных оральных контрацептивов // РМЖ. 2002. №18. С. 823

В от уже более 40 лет используются комбинированные оральные контрацептивы (КОК) . Учитывая значительный перевес преимуществ современных КОК над побочными эффектами и редкими осложнениями, в настоящее время в мире более 150 миллионов женщин отдают им предпочтение. Хотя в России отмечается стойкая тенденция к снижению абортов (абсолютное их число в 2000 г. по сравнению с 1995 г. уменьшилось на 20%), все же частота использования современных высокоэффективных методов контрацепции остается недостаточной. По данным Министерства здравоохранения России, в 2000 г. число женщин, использующих гормональные методы контрацепции, составило 2,8 млн. (3% от числа женщин фертильного возраста), внутриматочные средства - 6,3 млн. (16,3%).

Снижение содержания эстрогенов, появление высокоселективных прогестагенов с низкой андрогенной активностью в современных КОК позволили свести к минимуму влияние на метаболические показатели. В сочетании с простотой использования и быстрой обратимостью контрацептивного действия положительные неконтрацептивные эффекты КОК (контроль менструального цикла; снижение числа случаев мено- и метроррагий, анемий функционального характера; положительное влияние на вегето-сосудистые и психоэмоциональные реакции; коррекция предменструального синдрома; профилактика и лечение миомы матки и эндометриоза; профилактика и редукция функциональных кист яичников; антиандрогенный эффект) делают их особенно привлекательными для молодых нерожавших, планирующих беременность женщин. Учитывая выраженное антиандрогенное действие некоторых современных КОК, рекомендуется их использование для лечения кожных проявлений гиперандрогении.

Половые стероиды, и более всего андрогены, играют важную роль в определении типа и распределении волос. Андрогены стимулируют рост терминальных волос (Chieffi M., 1949; Hamilton J.B., 1950; Reynolds E.L., 1951; Futterweit W. et al., 1986), увеличивают размер волосяного фолликула, толщину волоса и время фазы роста (анаген) в цикле развития терминальных волос (Ebling F.J.G., 1986; Messenger A.G., 1993; Randall V.A., 1994). Андрогены влияют на характер и объем секреции потовых и сальных желез (Hay J. и Hodjins M., 1978; Takayasu S. et al., 1980; Itami S. и Takayasu S., 1981; Rosenfield R.L. et al., 1984; Lucky A.W. et al., 1994). Увеличение объема кожного сала в период ранней половой зрелости (адренархе или «надпочечниковая половая зрелость») и acne vulgaris у девушек в пубертате связывают с повышением уровня андрогенов (Stewart M.E. et al., 1992; Lucky A.W. et al., 1994; Lucky A.W. et al., 1997). Основным местом образования тестостерона у женщин является кожа (табл. 1), которая содержит все необходимые ферменты для преобразования прогормонов дегидроэпиандростерона и андростендиона в тестостерон и наиболее сильный андроген дигидротестостерон (Rosenfield R.L., 1986; Djikstra A.C. et al., 1987; Itami S. et al., 1988; Sawaya M.E. et al., 1991; Rosenfield R.L. и Lucky A.W., 1993).

Большинство авторов (Mowszowicz I. et al., 1983; George F. et al., 1991; Normington K. и Russell D.W., 1992; Andersson S. et al., 1993; Beckmann M.W. et al., 1993; Wilson J.D. et al., 1993; Russell D.W. et al., 1994) связывают активность андрогенов в отношении потовых и сальных желез с присутствием 5a -редуктазы, являющейся микросомальным НАДФ-H-зависимым ферментом (табл. 2). Андрогенные рецепторы на коже в большинстве своем локализуются в дермальном сосочке и эпителии сальной железы (Choudhry R. et al., 1992; Blauer M. et al., 1991; Liang T. et al., 1993; Randall V.A. et al., 1993; Itami S. et al., 1991).

R.L. Rosenfield и D. Deplewski (1995) смоделировали взаимодействие чувствительности рецепторов к андрогенам и уровня андрогенов в развитии кожных проявлений андрогенного избытка. При нормальной концентрации тестостерона только небольшой процент женщин с высокой чувствительностью кожи к андрогенам будет иметь гирсутизм или acne vulgaris (идиопатического характера). При умеренном повышении уровня тестостерона большинство женщин будет иметь эти кожные проявления. При значительном повышении уровня тестостерона практически все женщины будут иметь гирсутизм или acne vulgaris . Остается неясным, что регулирует природу ответа (чрезмерный, по мужскому типу рост волос и/или акне и/или алопеция). И гирсутизм, и угревая сыпь, и алопеция являются проявлением андрогенного избытка. Сальная железа и волосяной фолликул формируют единую морфологическую единицу. Чем же вызваны различия в выражении андрогенного действия? Возможно, различиями в метаболизме андрогенов или с генетическими изменениями модулирующих эффекты андрогенов факторов.

Таким образом, патогенетически оправдано использование для лечения акне и себореи современных КОК , которые подавляют секрецию гонадотропинов, стимулируют синтез связывающего половые стероиды глобулина и снижают активность 5a -редуктазы,.

Согласно рекомендациям ВОЗ (Improving Access to Quality Care in Family Planning, 2002) и Международной федерации планирования семьи (IMAP Statement on Steroidal Oral Contraception, 1998), содержание этинилэстрадиола в КОК не должно превышать 35 мкг. В исследованиях Е. Spitzer et al. (1996), О. Lidegaard et al. (1998), М.А. Lewis et al. (1999) приводится следующая классификация КОК :

• первого поколения - содержащие і50 мкг этинилэстрадиола и прогестаген;
• второго поколения - содержащие Ј35 мкг этинилэстрадиола и прогестаген, включая норгестимат, но не гестоден и не дезогестрел;
• третьего поколения - содержащие 20-30 мкг этинилэстрадиола и гестоден или дезогестрел.

Основные различия в клинических и метаболических эффектах КОК определяются их прогестагенным компонентом . Прогестагены, входящие в состав контрацептивных препаратов, относятся к производным прогестерона и тестостерона.

Для нортестостероидных соединений характерны следующие особенности химического строения - отсутствие в положении 19 метильной группы и наличие при С 17 этинильной (17a -этиниловые гонаны) либо метильной группы (17a -метиловые гонаны), которыми объясняется выраженное антигонадотропное и прогестагенное действие. Все производные 19-нортестостерона в большей или меньшей степени обладают остаточной андрогенной и анаболической активностью, фактически и определяющей частоту возникновения побочных эффектов.

Из современных прогестагенов особый интерес представляет дезогестрел (активный метаболит 3-кето-дезогестрел). В многочисленных исследованиях (Kloosterboer H. et al., 1988; Pollow K., Jichem M., 1989; Phillips A. et al., 1990; Fuchrman U. et al., 1995; Kuhl H., 1996) подтверждена самая высокая селективность его действия - при высокой антигонадотропной и прогестагенной активности дезогестрел имеет самую низкую андрогенную активность (табл. 3). В модификации D. Upmalis, A. Phillips (1991) индекс селективности , представленный как соотношение:

ИНДЕКС СЕЛЕКТИВНОСТИ = A/B, где

A - Концентрация прогестагена, необходимая для вытеснения из связи с андрогеновыми рецепторами 50% эталонного стероида,
B - Концентрация прогестагена, необходимая для вытеснения из связи с рецепторами прогестерона 50% эталонного стероида,

составляет у 3-кето-дезогестрела 33, гестодена - 28, левоноргестрела - 11. Глюкокортикоидное и минералокортикоидное действие дезогестрела сопоставимо с действием натурального прогестерона. Несмотря на то, что реальная биологическая активность прогестагена in vivo не всегда полностью коррелирует с полученными in vitro рецепторными характеристиками, последние используются для обоснования фармакологических эффектов и терапевтических показаний.

В комбинации с этинилэстрадиолом дезогестрел оказывает выраженное антиандрогенное действие и может использоваться при акне и себорее. Дезогестрел имеет низкое сродство с глобулинами, переносящими половые стероиды (табл. 4), что позволяют не препятствовать индуцированному эстрогенами повышению уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) и снижению концентрации в сыворотке крови активных андрогенов.

В последнее время в отечественной и зарубежной литературе все чаще обсуждаются особенного использования нового «гибридного» (структурно связанного с прогестероном и тестостероном) прогестагена диеногест . Как и все производные 19-нортестостерона, диеногест оказывает некоторое антипрогестагенное, низкое эстрогенное и антиэстрогенное действие. Помимо этого, указывается на антиандрогенный эффект, составляющий около 30% от активности ципротерона ацетата (т.е. сопоставимый с антиандрогенным эффектом дезогестрела). Умеренно выраженная антигонадотропная активность диеногеста объясняет его преимущественное использование для гормонозаместительной терапии.

Важным свойством прогестагена, определяющим целесообразность его использования, является его биологическая активность.

Адекватная трансформация эндометрия вызывается прогестагенами в дозах:

3-кето-дезогестрел - 2 мг/цикл

гестоден - 3 мг/цикл

левоноргестрел - 4 мг/цикл

диеногест - 6 мг/цикл

ципротерона ацетат - 20 мг/цикл.

Блокирующая овуляцию доза составляет:

гестоден - 40 мкг/сут

3-кето-дезогестрел - 60 мкг/сут

левоноргестрел - 60 мкг/сут

диеногест - 1000 мкг/сут

ципротерона ацетат - 1000 мкг/сут.

В исследовании D. Mango et al. (1996) показано более выраженное увеличение содержания ГCПС при приеме содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела КОК, чем при приеме содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена КОК. M. Levrier et al. (1988), R. Erkkola et al. (1991), C. Charoenvisal (1996) не выявили существенных различий у женщин с акне и себореей, использовавших КОК со 150 мкг дезогестрела и 2 мг ципротерона ацетата.

С целью изучения клинической эффективности современного трехфазного комбинированного перорального контрацептива Три-Мерси с дезогестрелом у женщин с акне и себореей было проведено исследование, в которое были включены путем случайной выборки 1873 пациентки. До начала приема Три-Мерси и через 3 месяца приема КОК проводилось анкетирование. В ходе исследования изучали влияние на чистоту кожи, переносимость препарата, частоту побочных эффектов.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общепринятых методов непараметрической статистики. Вариабельность выборки в приведенных результатах исследования описывали медианой и интерквартильным размахом (указываемым в виде 25%-го и 75%-го перцентилей, т.е. верхней границы 1-го квартиля и нижней границы 4-го квартиля). Критический уровень достоверности нулевой гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05. Вычисления выполнялись с использованием прикладного пакета статистического анализа Statistica®5.1 (StatSoft, США). Cтатистический анализ данных не проводился для женщин, которые неверно или не полностью заполнили анкеты. В 200 случаях (10,7%) результаты повторного опроса были представлены на первичных бланках, где отсутствует информация о наличии и характере побочных эффектов, наблюдавшихся на фоне приема КОК. В 145 анкетах (7,7%) содержится неполная информация (т.е. отсутствуют ответы на один или более пунктов). Выбывшие женщины составили 18,4% (345 женщин). Группа женщин с правильно заполненными анкетами была сопоставима с группой всех опрошенных. Пациентки с правильно и неправильно заполненными анкетами не различались между собой по возрасту, типам кожи и приему контрацептивных препаратов в прошлом (табл. 5). Возрастная характеристика принимавших участие в исследовании женщин представлена в табл. 6.

В ходе работы проводилась оценка частоты использования различных методов контрацепции в прошлом. КОК принимали 656 (42,9%) женщин. Из них современные микродозированные препараты (содержащие 20 мкг этинилэстрадиола и гестоден, дезогестрел) принимали 128 (19,5%) женщин, современные низкодозированные КОК (содержащие 30-35 мкг этинилэстрадиола и гестоден, дезогестрел, норгестимат) - 170 (25,9%) женщин. Использовали препараты с высоким (более 35 мкг) содержанием этинилэстрадиола 19 (2,9%) женщин. Посткоитальный препарат Постинор применялся 8 (1,2%) женщинами.

Тип I кожи имела 151 (22,4%) женщина, тип II - 1004 (65,6%) и тип III - 373 (24,4%) женщины (рис. 1).

Рис. 1. Распределение женщин в изученной выборке по типам кожи

На фоне приема препарата отмечалось статистически значимое снижение жирности кожи и угревой сыпи (рис. 2,3).

Рис. 2. Уменьшение угревой сыпи на фоне приема Три-Мерси

Рис. 3. Уменьшение жирности кожи на фоне приема Три-Мерси

На фоне приема Три-Мерси отмечалось уменьшение жирности волос. Если в начале исследования на то, что их волосы очень быстро становятся жирными, жаловались 295 (19,3%) женщин, то через три месяца приема Три-Мерси - лишь 53 (3,5%) женщины (рис. 4).

Рис. 4. Уменьшение жирности волос на фоне приема Три-Мерси

Трудности с укладкой волос в начале исследования испытывали 1198 (78,4%) женщин (рис. 5). На фоне приема Три-Мерси их число уменьшилось до 473 (31,0%) женщин, из которых лишь 53 (3,5%) женщины отметили, что укладывать их волосы очень трудно.

Рис. 5. Состояния волос головы при приеме Три-Мерси

Побочные эффекты на фоне приема Три-Мерси отмечались 308 (20,2%) женщинами. Основные из них - тошнота, которую отмечали 109 (7,1%) женщин, скудные кровянистые выделения - 87 (5,7%), нагрубание молочных желез - 35 (2,3%), увеличение массы тела - 32 (2,1%) женщины.

Свою удовлетворенность приемом Три-Мерси отметили 1453 (95,1%) женщин (рис, 6). Более того, 1430 (93,6%) женщин выразили желание рекомендовать использовать Три-Мерси своим знакомым.

Рис. 6. Результаты приема Три-Мерси

Самая высокая селективность и низкая андрогенная активность дезогестрела, оптимальное сочетание его с этинилэстрадиолом (позволяющее не препятствовать индуцированному этинилэстрадиолом повышению уровня связывающего половые стероиды глобулина), низкое цикловое содержание дезогестрела выгодно отличают Три-Мерси от других современных КОК. Прием Три-Мерси в течение 3 месяцев значительно уменьшает кожные проявления гиперандрогении , что в сочетании с высокой контрацептивной эффективностью и хорошей его переносимостью позволяют считать его контрацептивом первого выбора, особенно для молодых женщин с кожными проявлениями гиперандрогении. Литература:

1. Andersson S., Chan H.K., Einstein M., Geissler W.M., Patel S. The molecular genetics of steroid 5(-reductase // J. Endocrinol. - 1993. - Vol. 139, Suppl. - P. 17.

2. Beckmann M.W., Wieacker P., Dereser M.M., Flecken U., Breckwoldt M. Influence of steroid hormones on 5(-reductase activity in female and male genital skin fibroblasts in culture // Acta Endocrinol. (Copenh.). - 1993. - Vol. 128. - P. 161-167.

3. Blauer M., Vaalasti A., Pauli S.L., Ylikomi T., Joensuu T., Tuohimaa P. Location of androgen receptor in human skin // J. Invest. Dermatol. - 1991. - Vol. 97. - P. 264-268.

4. Charoenvisal C., Thaipisuttikul Y., Pinjaroen S., Krisanapan O., Benjawang W., Koster A., Doesburg W. Effects on acne of two oral contraceptives containing desogestrel and cyproterone acetate // Int. J. Fertil. Menopausal. Stud. - 1996. - Vol. 41. - P. 423-429.

5. Chieffi M. Effect of testosterone administration on the beard growth of elderly males // J. Gerontol. - 1949. - Vol. 4. - P. 200-204.

6. Choudhry R., Hodgins M.B., van der Kwast T.H., Brinkmann A.O., Boersma W.J. Localization of androgen receptors in human skin by immunohistochemistry: implications for the hormonal regulation of hair growth, sebaceous glands and sweat glands // J. Endocrinol. - 1992. - Vol. 133. - P. 467-475

7. Deplewski D., Rosenfield R.L. Role of hormones in pilosebaceous unit development // Endocrine Reviews. - 2000. - Vol. 21. - P. 363-392.

8. Dijkstra A.C., Goos C.M., Cunliffe W.J., Sultan C., Vermorken A.J. Is increased 5(-reductase activity a primary phenomenon in androgen-dependent skin disorders? // J. Invest. Dermatol. - 1987. - Vol. 89. - P. 87-92.

9. Ebling F.J.G. Hair follicles and associated glands as androgen targets // Clin. Endocrinol. Metab. - 1986. - Vol. 15. - P. 319-339.

10. Erkkola R., Hirvonen E., Luikku J., Lumme R., Mannikko H., Aydinlik S. Ovulation inhibitors containing cyproterone acetate or desogestrel in the treatment of hyperandrogenic symptoms // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1990. -Vol. 69. - P. 61-65.

11. Fuhrmann U., Slater E.P., Fritzemeier K-H. (Characterization of the novel progestin gestodene by receptor binding studies and transactivation assays // Contraception. - 1995. - Vol. 51. - P. 45-52.

12. Futterweit W., Weiss R.A., Fagerstrom R.M. Endocrine evaluation of forty female-to-male transsexuals: increased frequency of polycystic ovarian disease in female transsexualism // Arch. Sex. Behav. - 1986. - Vol. 15. - P. 69-78.

13. George F.W., Russell D.W., Wilson J.D. Feed-forward control of prostate growth: dihydrotestosterone induces expression of its own biosynthetic enzyme, steroid 5(-reductase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - Vol. 88. - P. 8044-8047.

14. Hamilton J.B. Quantitative measurement of a secondary sex character, axillary hair // Ann. NY Acad. Sci. - 1950. - Vol. 53. - P. 585-599.

15. Hay J., Hodgins M. Distribution of androgen metabolizing enzymes in isolated tissues of human forehead and axillary skin // J. Endocrinol. - 1978. - Vol. 79. - P. 29-39.

16. IMAP Statement on steroidal oral contraception // IPPF Medical Bulletin.- 1998.- Vol.32.-P.1-5.

17. Improving access to quality care in family planning. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Second Edition. - Geneva: WHO, 2002.

18. Itami S., Kurata S., Sonoda T., Takayasu S. Characterization of 5(-reductase in cultured human dermal papilla cells from beard and occipital scalp hair // J. Invest. Dermatol. -1991. - Vol. 96. - P. 57-60.

19. Itami S., Kurata S., Sonoda T., Takayasu S. Mechanism of action of androgen in dermal papilla cells // Ann. NY Acad. Sci. - 1991. - Vol. 642. - P. 385-395.

20. Itami S., Takayasu S. Activity of 17(-hydroxysteroid dehydrogenase in various tissues of human skin // Br. J. Dermatol. - 1981. - Vol. 105. - P. 693-699.

21. Kloosterboer H.J., Vonk-Noordegraaf C.A., Turpijn E.W. Selectivity in progesterone and androgen receptor binding of progestagens used in oral contraceptives // Contraception. - 1988. - Vol. 39. - P. 325-332.

22. Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens // Drugs. - 1996. - Vol. 51. - P. 188-215.

23. Levrier M., Degrelle H., Bestaux Y., Bourry-Moreno M., Brun J.P., Sailly F. Efficacy of oral contraceptives on acne. Apropos of a comparative study of Varnoline vs Diane in 69 women with acne // Rev. Fr. Gynecol. Obstet. - 1988. - Vol. 83. - P. 573-576.

24. Lewis M.A., MacRae K.D., Kuhl-Hadich D., Bruppacher R., Heinemann L.A.J., Spitzer W.O. The differential risk of oral contraceptives: The impact of full exposure history // Hum. Reprod.- 1999.- Vol.14.- P.1493-1999.

25. Liang T., Hoyer S., Yu R., Soltani K., Lorincz A.L., Hiipakka R.A., Liao S. Immunocytochemical localization of androgen receptors in human skin using monoclonal antibodies against the androgen receptor // J. Invest. Dermatol. - 1993. - Vol. 100. - P. 663-666.

26. Lidegaard O., Edstrom B., Kreiner S. Oral contraceptives and venous thromboembolism, a case-control study // Contraception. - 1998. - Vol. 57. - P. 291-301.

27. Lucky A.W., Biro F.M., Huster G.A., Leach A.D., Morrison J.A., Ratterman J. Acne vulgaris in premenarchal girls. An early sign of puberty associated with rising levels of dehydroepiandrosterone // Arch. Dermatol. - 1994. - Vol. 130. - P. 308-314.

28. Lucky A.W., Biro F.M., Simbartl L.A., Morrison J.A., Sorg N.W. Predictors of severity of acne vulgaris in young adolescent girls: results of a five-year longitudinal study // J. Pediatr. - 1997. - Vol. 130. - P. 30-39.

29. Mango D., Ricci S., Manna P., Miggiano G.A., Serra G.B. Clinical and hormonal effects of ethinylestradiol combined with gestodene and desogestrel in young women with acne vulgaris // Contraception. - 1996. - Vol. 53. - P. 163-170.

30. Messenger A.G. The control of hair growth: an overview // J. Invest. Dermatol. - 1993. - Vol. 101. - P. 4S-9S.

31. Mowszowicz I., Melanitou E., Kirchhoffer M.O., Mauvais-Jarvis P. Dihydrotestosterone stimulates 5(-reductase activity in public skin fibroblasts // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1983. - Vol. 53. - P. 320-325.

32. Normington K., Russell D.W. Tissue distribution and kinetic characteristics of rat steroid 5(-reductase isozymes // J. Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267. - P. 19548-19554.

33. Phillips A., Demarest K., Hahn D.W., Wong F., McGuire J.L. Progestational and androgenic receptor binding affinities and in vivo activities of norgestimate and other progestins // Contraception. - 1990. - Vol. 41. - P. 399-410.

34. Pollow K., Juchem M. Gestoden: a novel synthetic progestin-characterization of binding to receptor and serum proteins // Contraception. - 1989. - Vol. 40. - P. 325-341.

35. Randall V.A. Androgens and human hair growt // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 1994. - Vol. 40. - P. 439-457.

36. Randall V.A., Thornton M.J., Messenger A.G., Hibberts N.A., Loudon A.S., Brinklow B.R. Hormones and hair growth: variations in androgen receptor content of dermal papilla cells cultured from human and red deer (Cervus elaphus) hair follicles // J. Invest. Dermatol. - 1993. - Vol. 101. - P. 114S-120S.

37. Reynolds E.L. The appearance of adult patterns of body hair in man // Ann. NY Acad. Sci. - 1951. - Vol. 53. - P. 576-584.

38. Rosenfield R.L. Pilosebaceous physiology in relation to hirsutism and acne // Clin. Endocrinol. Metab. -1986. - Vol. 15. - P. 341-362.

39. Rosenfield R.L., Deplewski D. Role of androgens in the developmental biology of the pilosebaceous unit // Am. J. Med. - 1995. - Vol. 98. - P. 80S-88S.

40. Rosenfield R.L., Lucky A.W. Acne, hirsutism and alopecia in adolescent girls. Clinical expressions of androgen excess // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 1993. - Vol. 22. - P. 507-532.

41. Rosenfield R.L., Maudelonde T., Moll G.W. Biologic effects of hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome // Semin. Reprod. Endocrinol. - 1984. - Vol. 2. - P. 281-296.

42. Russell D.W., Berman D.M., Bryant J.T., Cala K.M., Davis D.L., Landrum C.P., Prihoda J.S., Silver R.I., Thigpen A.E., Wigley W.C. The molecular genetics of steroid 5(-reductases // Recent. Prog. Horm. Res. - 1994. - Vol. 49. - P. 275-284.

43. Sawaya M.E., Honig L.S., Garland L.D., Hsia S.L. Delta 5-3beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in sebaceous glands of scalp in male-pattern baldness // J. Invest. Dermatol. - 1988. - Vol. 91. - P. 101-105.

44. Spitzer W.O., Lewis M.A., Heinemann L.A., Thorogood M., MacRae K.D. Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disorders: An international case-control study // Br. Med. J.- 1996.- Vol.312.- P.83-88.

45. Stewart M.E., Downing D.T., Cook J.S., Hansen J.R., Strauss J.S. Sebaceous gland activity and serum dehydroepiandrosterone sulfate levels in boys and girls // Arch. Dermatol. - 1992. - Vol. 128. - P. 1345-1348.

46. Takayasu S., Wakimoto H., Itami S., Sano S. Activity of testosterone 5(-reductase in various tissues of human skin // J. Invest. Dermatol. - 1980. - Vol. 74. - P. 187-191.

47. Upmalis D., Phillips A. Receptor binding and in vivo activities of the new progestins // J. Soc. Obstet. Gynecol. Can. - 1991. - Vol. 13, Suppl. - P. 35-39.

48. Wilson J.D., Griffin J.E., Russell D.W. Steroid 5(-reductase 2 deficiency // Endocr. Rev. - 1993. - Vol. 14. - P. 577-593.