Открытие и разработка лекарственных препаратов. Вопрос1

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

КУРСОВАЯ РАБОТА

на тему: «Создание лекарственных препаратов»

Введение

1. Немного истории

2. Источники получения фармацевтических препаратов

3. Создание лекарственных препаратов

4. Классификация лекарственных веществ

5. Характеристика лекарственных веществ

Заключение

Список литературы

Введение

Химия с давних времен вторглась в жизнь человека и продолжает оказывать ему разностороннюю помощь и сейчас. Особенно важна органическая химия, рассматривающая органические соединения - предельные, непредельные циклические, ароматические и гетероциклические. Так, на основе непредельных соединений получают важные виды пластмасс, химические волокна, синтетические каучуки, соединения с небольшим молекулярным весом - этиловый спирт, уксусную кислоту, глицерин, ацетон и другие, многие из которых находят применение в медицине.

В наши дни химики синтезируют большое количество лекарственных препаратов. По данным международной статистики, химики должны синтезировать и подвергнуть тщательным испытаниям от 5 до 10 тысяч химических соединений, чтобы отобрать один лекарственный препарат, эффективный против той или иной болезни.

Еще М. В. Ломоносов говорил, что “медик без довольного познания химии совершенным быть не может”. О значении химии для медицины он писал: «От одной химии уповать можно на исправление недостатков врачебной науки”.

Лекарственные вещества известны с очень древних времен. Например, в Древней Руси мужской папоротник, мак и другие растения употреблялись как лекарства. И до сих пор в качестве лекарственных средств используются 25-30% различных отваров, настоек и экстрактов растительных и животных организмов.

В последнее время биология, медицинская наука и практика все чаще используют достижения современной химии. Огромное количество лекарственных соединений поставляют химики, и за последние годы в области химии лекарств достигнуты новые успехи. Медицина обогащается все большим количеством новых лекарственных препаратов, вводятся более совершенные методы их анализа, позволяющие достаточно точно определить качество (подлинность) лекарств, содержание в них допустимых и недопустимых примесей.

В каждой стране существует законодательство о фармацевтических препаратах, изданное отдельной книгой, которая называется фармакопеей. Фармакопея является сборником общегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных средств. Изложенные в фармакопее стандарты и обязательные нормы для медикаментов, сырья и препаратов применяются при изготовлении лекарственных форм и являются обязательным для провизора, врача, организаций, учреждений, изготовляющих и применяющих лекарственные средства. По фармакопее лекарственные препараты анализируются для проверки их качества.

лекарство фармацевтический препарат

1. Немного истории

Фармацевтическая промышленность является сравнительно молодой отраслью производства. Еще в середине 19 столетия производство лекарственных средств в мире было сосредоточено в разобщенных аптеках, в которых провизоры изготовляли препараты по только им известным рецептам, передававшимся по наследству. Большую роль в то время играли средства неродной медицины.

Фармацевтическое производство развивалось неравномерно и зависело от ряда обстоятельств. Так, работы Луи Пастера в 60-х годах 19 века послужили основой для производства вакцин, сывороток. Освоение промышленного синтеза красителей в Германии в последней четверти 19 века привело к производству лекарств фенацетина и антипирина.

В 1904 г. немецкий врач Пауль Эрлих заметил, что при введении некоторых красителей в ткани подопытных животных эти красители лучше окрашивают клетки бактерий, чем клетки животного, в которых эти бактерии живут. Напрашивался вывод: можно найти такое вещество, которое настолько “закрасит” бактерию, что она погибнет, но в то же время не тронет ткани человека. И Эрлих нашел краситель, который внедрялся в трипаносомы, вызывающие у человека сонную болезнь. Вместе с тем для мышей. на которых проводился опыт, краситель был безвреден. Эрлих опробовал краситель на зараженных мышах; у них болезнь протекала легче, но все же краситель был слабым ядом для трипаносом. Тогда Эрлих ввел в молекулу красителя атомы мышьяка - сильнейшего яда. Он надеялся, что краситель “утащит” весь мышьяк в клетки трипаносом, а мышам его достанется совсем не много. Так и случилось. К 1909 г. Эрлих доработал свое лекарство, синтезировав вещество, избирательно поражавшее трипаносомы, но малотоксичное для теплокровных животных - 3,3"-диамино-4.4"-дигидроксиарсенобензол. В его молекуле два атома мышьяка. Так начиналась химия синтетических лекарственных препаратов.

До 30-х годов 20 века в фармацевтической химии основное место занимали лекарственные растения (травы). В середине 30-х годов 20 века фармацевтическая промышленность стала на путь целенаправленного органического синтеза, чему способствовало обнаруженное немецким биологом Г. Домагком (19340) антибактериальное свойство красителя - пронтозила, синтезированного в 1932 г. Начиная с 1936 г. на основе этого соединения широко развернулись поиски так называемых сульфаниламидных анти кокковых препаратов.

2. Источники получения фармацевтических препаратов

Все лекарственные вещества могут быть разделены на две большие группы: неорганические и органические. Те и другие получаются из природного сырья и синтетически.

Сырьем для получения неорганических препаратов являются горные породы, руды, газы, вода озер и морей, отходы химических производств.

Сырьем для синтеза органических лекарственных препаратов служат природный газ, нефть, каменный уголь, сланцы и древесина. Нефть и газ являются ценным источником сырья для синтеза углеводородов, являющихся полупродуктами при производстве органических веществ и лекарственных препаратов. Полученные из нефти вазелин, вазелиновое масло, парафин применяются в медицинской практике.

3. Создание лекарственных препаратов

Как ни много известно лекарственных препаратов, как ни богат их выбор, предстоит еще немало сделать в этой области. Как же в наше время создаются новые лекарства?

В первую очередь нужно найти биологически активное соединение, оказывающее то или иное благоприятное воздействие на организм. Существуют несколько принципов такого поиска.

Весьма распространен эмпирический подход, не требующий знания ни структуры вещества, ни механизма его воздействия на организм. Тут можно выделить два направления. Первое - это случайные открытия. Например, было случайно открыто слабительное действие фенолфталеина (пургена) а также галлюциногенное действие некоторых наркотических веществ. Другое направление - это так называемый метод “просеивания”, когда сознательно, с целью выявления нового биологически активного препарата проводят испытания многих химических соединений.

Существует и так называемый направленный синтез лекарственных веществ. В этом случае оперируют с уже известным лекарственным веществом и, незначительно модифицируя его, проверяют в опытах с животными, как эта замена влияет на биологическую активность соединения. Порой достаточно минимальных изменений в структуре вещества, чтобы резко усилить или совсем снять его биологическую активность. Пример: в молекуле морфина, который обладает сильным болеутоляющим действием, заменили всего один атом водорода на метильную группу и получили другое лекарство - кодеин. Болеутоляющее действие кодеина в десять раз меньше, чем морфина, но зато он оказался хорошим средством против кашля. Заменили два атома водорода на метил в том же морфине - получили тебаин. Это вещество уже совсем “не работает” как обезболивать и не помогает от кашля, но вызывает судороги.

В очень редких пока еще случаях успешным оказывается поиск лекарственных средств на основе общетеоретических представлений о механизме биохимических процессов в норме и патологии, об аналогии этих процессов с реакциями вне организма и о факторах, влияющих на такие реакции.

Часто за основу лекарственного вещества берут природное соединение и путем небольших изменений в структуре молекулы получают новый препарат. Именно так, химической модификацией природного пенициллина, получены многие его полусинтетические аналоги, например оксацилин.

После того, как биологически активное соединение отобрано, определена его формула и структура, нужно исследовать, не является ли это вещество ядовитым, не оказывает ли на организм побочных воздействий. Это выясняют биологи и медики. А затем снова очередь за химиками - они должны предложить наиболее оптимальный способ, которым это вещество будут получать в промышленности. Иногда синтез нового соединения сопряжен с такими трудностями, и оно обходится так дорого, что применение его в качестве лекарства на данном этапе не возможно.

4. Классификация лекарственных веществ

Лекарственные вещества разделяют по двум классификациям: фармакологическая и химическая.

Первая классификация более удобна для медицинской практики. Согласно этой классификации, лекарственные вещества делятся на группы в зависимости от их действия на системы и органы. Например: снотворные и успокаивающие (седативные); сердечно - сосудистые; анальгезирующие (болеутоляющие), жаропонижающие и противовоспалительные; противомикробные (антибиотики, сульфаниламидные препараты и др.); местно-анестезирующие; антисептические; диуретические; гормоны; витамины и др.

В основу химической классификации положено химическое строение и свойства веществ, причем в каждой химической группе могут быть вещества с различной физиологической активностью. По этой классификации лекарственные вещества подразделяются на неорганические и органические. Неорганические вещества рассматриваются по группам элементов периодической системы Д. И. Менделеева и основным классам неорганических веществ (оксиды, кислоты, основания, соли). Органические соединения делятся на производные алифатического, алициклического, ароматического и гетероциклического рядов. Химическая классификация более удобна для химиков, работающих в области синтеза лекарственных веществ.

5. Харак теристика лекарственных веществ

Местноанестезирующие средства

Большое практическое значение имеют синтетические анестезирующие (обезболивающие) вещества, полученные на основе упрощения структуры кокаина. К ним относятся анестезин, новокаин, дикаин. Кокаин - природный алкалоид, полученный из листьев растения кока, произрастающего в Южной Америке. Кокаин обладает анестезирующим свойством, но вызывает привыкание, что осложняет его использование. В молекуле кокаина анестизиоморфная группировка представляет собой метилалкиламино-пропиловый эфир бензойной кислоты. Позднее было установлено, что лучшим действием обладают эфиры парааминобензойной кислоты. К таким соединениям относятся анестезин и новокаин. Они менее токсичны по сравнению с кокаином и не вызывают побочных явлений. Новокаин в 10 раз менее активен, чем кокаин, но примерно в 10 раз и менее токсичен.

Главенствующее место в арсенале обезболивающих средств веками занимал морфин - основной действующий компонент опия. Содержание морфина в опии составляет в среднем 10%.

Морфин легко растворяется в едких щелочах, хуже - в аммиаке и углекислых щелочах. Вот наиболее общепризнанная формула морфина.

Он использовался еще в те времена, к которым относятся первые дошедшие до нас письменные источники.

Основные недостатки морфина - возникновение болезненного пристрастия к нему и угнетение дыхания. Хорошо известны производные морфина - кодеин и героин.

Снотворные средства

Вещества, вызывающие сон, относятся к разным классам, но наиболее известны производные барбитуровой кислоты (полагают, что ученый, получивший это соединение, назвал его по имени своей приятельницы Барбары). Барбитуровая кислота образуется при взаимодействии мочевины с малоновой кислотой. Ее производные называются барбитуратами, например фенобарбитал (люминал), барбитал (веронал) и др.

Все барбитураты угнетают нервную систему. Амитал обладает широким спектром успокоительного воздействия. У некоторых пациентов этот препарат снимает торможение, связанное с мучительными, глубоко спрятанными воспоминаниями. Некоторое время даже считалось, что его можно использовать как сыворотку правды.

Организм человека привыкает к барбитуратам при частом их употреблении как успокаивающих и снотворных средств, поэтому люди пользующиеся барбитуратами, обнаруживают, что им нужны все большие дозы. Самолечение этими препаратами может принести значительный вред здоровью.

Трагические последствия может иметь сочетание барбитуратов с алкоголем. Совместное их действие на нервную систему гораздо сильнее действия даже более высоких доз в отдельности.

В качестве успокаивающего и снотворного средства широко используется димедрол. Он не является барбитуратом, а относится к простым эфирам. Исходным продуктом получения димедрола в медицинской промышленности является бензальдегид, который по реакции Гриньяра переводят в бензгидрол. При взаимодействии последнего с отдельно получаемым гидрохлоридом диметиламиноэтилхлорида получается димедрол:

Димедрол - активный противогистаминный препарат. Он оказывает местноанестезирующее действие, однако в основном применяется при лечении аллергических заболеваний.

Психотропные средства

Все психотропные вещества по их фармакологическому действию можно разделить на две группы:

1)Транквилизаторы - вещества, обладающие успокаивающими свойствами. В свою очередь транквилизаторы подразделяются на две подгруппы:

Большие транквилизаторы (нейролептические средства). К ним относятся производные фенотиазина. Аминазин применяется как эффективное средство при лечении психических больных, подавляя у них чувство страха, тревоги, рассеянность.

Малые транквилизаторы (атарактические средства). К ним относятся производные пропандиола (мепротан, андаксин), дифенилметана (атаракс, амизил) вещества, имеющие различную химическую природу (диазепам, элениум, феназепам, седуксен и др.). Седуксен и элениум применяются при неврозах, для снятия чувства тревоги. Хотя токсичность их невелика, наблюдаются побочные явления (сонливость, головокружение, привыкание к препаратам). Их не следует применять без назначения врача.

2) Стимуляторы - вещества, обладающие антидепрессивным действием (фторазицин, индопан, трансамин и др.)

Анальгезирующие, жаропонижающие и противовоспалительные средства

Крупная группа лекарственных препаратов - производные салициловой кислоты (орто-гидроксибензойной). Ее можно рассматривать как бензойную кислоту, содержащую в орто-положении гидроксил, либо как фенол, содержащий в орто-положении карбоксильную группу.

Салициловую кислоту получают из фенола, который под действием раствора едкого натра переходит в фенолят натрия. После упаривания раствора в сухой фенолят пропускают углекислый газ под давлением и при нагревании. Сначала образуется фенил-натрий карбонат, в котором при повышении температуры до 135-140 ? происходит внутримолекулярное перемещение и образуется салицилат натрия. Последний разлагают серной кислотой, при этом техническая салициловая кислота выпадает в осадок:

С Салициловая кислота - сильное дезинфицирующее средство. Ее натриевая соль применяется как болеутоляющее, противовоспалительное, жаропонижающее средство и при лечении ревматизма.

Из производных салициловой кислоты наиболее известен ее сложный эфир - ацетилсалициловая кислота, или аспирин. Аспирин - молекула, созданная искусственно, в природе он не встречается.

При введении в организм ацетилсалициловая кислота в желудке не изменяется, а в кишечнике под влиянием щелочной среды распадается, образуя анионы двух кислот - салициловой и уксусной. Анионы попадают в кровь и переносятся ею в различные ткани. Активным началом, обусловливающим физиологическое действие аспирина, является салицилатион.

Ацетилсалициловая кислота обладает противоревматическим, противовоспалительным, жаропонижающим и болеутоляющим действием. Она также выводит из организма мочевую кислоту, а отложение ее солей в тканях (подагра) вызывает сильные боли. При приеме аспирина могут возникнуть желудочно-кишечные кровотечения, а иногда - аллергия.

Лекарственные вещества были получены за счет взаимодействия карбоксильной группы салициловой кислоты с различными реагентами. Например, при действии аммиака на метиловый эфир салициловой кислоты остаток метилового спирта заменяется аминогруппой и образуется амид салициловой кислоты - салициламид. Он используется как противоревматическое, противовоспалительное, жаропонижающее средство. В отличие от ацетилсалициловой кислоты салициламид в организме с большим трудом подвергается гидролизу.

Салол - сложный эфир салициловой кислоты с фенолом (фенилсалицилат) обладает дезинфицирующими, антисептическими свойствами и употребляется при заболеваниях кишечника.

Замена в бензольном кольце салициловой кислоты одного из водородных атомов на аминогруппу приводит к пара-аминосалициловой кислоте (ПАСК), которая используется как противотуберкулезный препарат.

Распространенными жаропонижающими и болеутоляющими средствами являются производные фенилметилпиразолона - амидопирин и анальгин. Анальгин обладает небольшой токсичностью и хорошими терапевтическими свойствами.

Противомикробные средства

В 30-х годах 20 века широко распространились сульфаниламидные препараты (название произошло от амида сульфаниловой кислоты). В первую очередь это пара-аминобензолсульфамид, или просто сульфаниламид (белый стрептоцид). Это довольно простое соединение - производное бензола с двумя заместителями - сульфамидной группой и аминогруппой. Он обладает высокой противомикробной активностью. Было синтезировано около 10 000 различных его структурных модификаций, но лишь около 30 его производных нашли практическое применение в медицине.

Существенный недостаток белого стрептоцида - малая растворимость в воде. Но была получена его натриевая соль - стрептоцид, растворимый в воде и применяющийся для инъекций.

Сульгин - это сульфаниламид, у которого один атом водорода сульфамидной группы замещен на остаток гуанидина. Он применяется для лечения кишечных инфекционных заболеваний (дизентерии).

С появлением антибиотиков бурное развитие химии сульфаниламидов спало, но полностью вытеснить сульфаниламиды антибиотикам не удалось.

Механизм действия сульфаниламидов известен.

Для жизнедеятельности многих микроорганизмов необходима пара-аминобензойная кислота.

Она входит в состав витамина - фолиевой кислоты, которая для бактерий является фактором роста. Без фолиевой кислоты бактерии не могут размножаться. По своей структуре и размерам сульфаниламид близок к пара-аминобензойной кислоте, что позволяет его молекуле занять место последней в фолиевой кислоте. Когда мы вводим в организм, зараженный бактериями, сульфаниламид, бактерии, “не разобравшись”, начинают синтезировать фолиевую кислоту, используя вместо аминобензойной кислоты стрептоцид. В результате синтезируется “ложная” фолиевая кислота, которая не может работать как фактор роста и развитие бактерий приостанавливается. Так сульфаниламиды “обманывают” микробов.

Антибиотики

Обычно антибиотиком называют вещество, синтезируемое одним микроорганизмом и способное препятствовать развитию другого микроорганизма. Слово “антибиотик” состоит из двух слов: от греч. anti - против и греч. bios - жизнь, то есть вещество, действующее против жизни микробов.

В 1929 г. случайность позволила английскому бактериологу Александру Флемингу впервые наблюдать противомикробную активность пенициллина. Культуры стафилококка, которые выращивались на питательной среде, были случайно заражены зеленой плесенью. Флеминг заметил, что стафилококковые палочки, находящиеся по соседству с плесенью, разрушались. Позднее было установлено, что плесень относится к виду Penicillium notatum.

В 1940 году удалось выделить химическое соединение, которое производил грибок. Его назвали пенициллином. Наиболее изученные пенициллины имеют следующее строение:

В 1941 году пенициллин был опробован на человеке как препарат для лечения болезней, вызываемых стафилококками, стрептококками, пневмококками и др. микроорганизмами.

В настоящее время описано около 2000 антибиотиков, но лишь около 3% из них находят практическое применение, остальные оказались токсичными. Антибиотики обладают очень высокой биологической активностью. Они относятся к различным классам соединений с небольшим молекулярным весом.

Антибиотики различаются по своей химической структуре и механизмом действия на вредные микроорганизмы. Например, известно, что пенициллин не дает возможности бактериям производить вещества, из которых они строят свою клеточную стенку.

Нарушение или отсутствие клеточной стенки может привести к разрыву бактериальной клетки и выливанию ее содержимого в окружающее пространство. Это может также позволить антителам проникнуть в бактерию и уничтожить ее. Пенициллин эффективен только против грамположительных бактерий. Стрептомицин эффективен и против грамположительных и грамотрицательных бактерий. Он не позволяет бактериям синтезировать специальные белки, нарушая, таким образом, их жизненный цикл. Стрептомицин вместо РНК вклинивается в рибосому, и все время путает процесс считывания информации с мРНК. Существенным недостатком стрептомицина является чрезвычайно быстрое привыкание к нему бактерий, кроме того, препарат вызывает побочные явления: аллергию, головокружение и т п.

К сожалению, бактерии постепенно приспосабливаются к антибиотикам и поэтому перед микробиологами постоянно стоит задача создания новых антибиотиков.

Алкалоиды

В 1943 году швейцарский химик А. Гофман исследовал различные вещества основного характера, выделяемые из растений - алкалоиды (т. е. подобные щелочам). Однажды химик случайно взял в рот немного раствора диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД), выделенного из спорыньи, - грибка, растущего на ржи. Через несколько минут у исследователя появились признаки шизофрении - начались галлюцинации, сознание помутилось, речь стала бессвязной. “Я чувствовал, что плыву где-то вне своего тела, описывал впоследствии свое состояние химик. - Поэтому я решил, что умер“. Так Гофман понял, что он открыл сильнейший наркотик, галлюциноген. Оказалось, что достаточно 0,005 мг ЛСД попасть в мозг человека, чтобы вызвать галлюцинации. Многие алкалоиды принадлежат к ядам и наркотикам. С 1806 года был известен морфин, выделяемый из сока головок мака. Это хорошее обезболивающее средство, однако при длительном применении морфина у человека вырабатывается к нему привыкание, организму требуются все большие дозы наркотика. Таким же действием обладает сложный эфир морфина и уксусной кислоты - героин.

Алкалоиды - весьма обширный класс органических соединений, оказывающих самое различное действие на организм человека. Среди них и сильнейшие яды (стрихнин, бруцин, никотин), и полезные лекарства (пилокарпин - средство для лечения глаукомы, атропин - средство для расширения зрачков, хинин - препарат для лечения малярии). К алкалоидам относятся и широко применяемые возбуждающие вещества - кофеин, теобромин, теофиллин. Кофеин содержится в зернах кофе (0,7 - 2,5%) и в чае (1,3 - 3,5%). Он обусловливает тонизирующее действие чая и кофе. Теобромин добывают из шелухи семян какао, в небольшом количестве он сопутствует кофеину в чае, теофиллин содержится в чайных листьях и кофейных зернах.

Интересно, что некоторые алкалоиды являются противоядиями по отношению к своим собратьям. Так, в 1952 г. из одного индийского растения был выделен алкалоид резерпин, который позволяет лечить не только людей, отравившихся ЛСД или другими галлюциногенами, но и больных, страдающих шизофренией.

Заключение

Современное человеческое общество живет и продолжает развиваться, активно используя достижения науки и техники, и практически немыслимо остановиться на этом пути или вернуться назад, отказавшись от использования знаний об окружающем мире, которыми человечество уже обладает.

В настоящее время в мире существует множество научных центров, ведущих разнообразные химико-биологические исследования. Странами-лидерами в этой области являются США, европейские страны: Англия, Франция, Германия, Швеция, Дания, Россия и др. В нашей стране существует множество научных центров, расположенных в Москве и Подмосковье (Пущино, Обнинск), Петербурге, Новосибирске, Красноярске, Владивостоке... Многие исследовательские институты Академии Наук России, Российской Академии Медицинских наук, Министерства Здравоохранения и Медицинской Промышленности продолжают научные изыскания.

Постоянно исследуются механизмы превращений химических веществ в организмах, и на основе полученных знаний ведется непрекращающийся поиск лекарственных веществ. Большое количество разнообразных лекарственных веществ в настоящее время получают либо биотехнологически (интерферон, инсулин, антибиотики, лекарственные вакцины и пр.), используя микроорганизмы (многие из которых являются продуктом генной инженерии), либо путем ставшего почти традиционным химического синтеза, либо с помощью физико-химических методов выделения из природного сырья (частей растений и животных).

Большое количество химических веществ служит для изготовления самых разнообразных протезов. Производятся протезы челюстей, зубов, коленных чашечек, суставов конечностей из разных химических материалов, которые успешно применяются в восстановительной хирургии для замены костей, ребер и пр. Одной из биологических задач химии является поиск новых материалов, способных заменить живую ткань, необходимых при протезировании. Химия подарила врачам сотни разнообразных вариантов новых материалов.

Кроме множества лекарств, в повседневной жизни люди сталкиваются с достижениями физико-химической биологии в различных сферах своей профессиональной деятельности и в быту. Появляются новые продукты питания или совершенствуются технологии сохранения уже известных продуктов. Производятся новые косметические препараты, позволяющие человеку быть здоровым и красивым, защищающие его от неблагоприятного воздействия окружающей среды. В технике находят применение различные биодобавки ко многим продуктам оргсинтеза. В сельском хозяйстве применяются вещества, способные повысить урожаи (стимуляторы роста, гербициды и др.) или отпугнуть вредителей (феромоны, гормоны насекомых), излечить от болезней растения и животных и многие другие...

Все эти вышеперечисленные успехи были достигнуты с применением знаний и методов современной химии. Внедрение продуктов химии в медицину открывают безграничные возможности для преодоления ряда заболеваний, в первую очередь вирусных и сердечно - сосудистых.

В современной биологии и медицине химии принадлежит одна из ведущих ролей, и значение химической науки с каждым годом будет только расти.

Список л итературы

1. А.М. Радецкий. Органическая химия и медицина.//Химия в школе (1995)

2. К.А. Макаров. Химия и медицина. М.:Просвещение,1981

3. А.Е. Браунштейн. На стыке химии и биологии. М.:Наука,1987

4. Биология и медицина. //Сб. трудов. М.:Наука,1985

5. М.Д. Машковский. Лекарственные средства: справочник. М.:Медицина,1995

6. П.Л. Сенов. Фармацевтическая химия. - Издательство «Медицина». Москва, 1971.

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

Исследование источников получения лекарственных средств. Классификация медикаментов по Машковскому. Характеристика систем создания, производства, аптечного и промышленного производства, распределения лекарственных препаратов и других аптечных товаров.

презентация , добавлен 02.04.2019


Микрофлора готовых лекарственных форм. Микробное обсеменение лекарственных препаратов. Способы предупреждения микробной порчи готовых лекарственных веществ. Нормы микробов в нестерильных лекарственных формах. Стерильные и асептические препараты.

презентация , добавлен 06.10.2017


Основные задачи фармакологии: создание лекарственных препаратов; изучение механизмов действия лекарственных средств; исследование фармакодинамики и фармакокинетики препаратов в эксперименте и клинической практике. Фармакология синаптотропных средств.

презентация , добавлен 08.04.2013


Противогрибковые препараты, их роль в современной фармакотерапии и классификация. Анализ регионального рынка противогрибковых лекарственных препаратов. Характеристика фунгицидных, фунгистатических и противобактериальных лекарственных препаратов.

курсовая работа , добавлен 14.12.2014


Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств. Фальсификация лекарственных препаратов как важная проблем сегодняшнего фармацевтического рынка. Анализ состояния контроля качества лекарственных препаратов на современном этапе.

курсовая работа , добавлен 07.04.2016


Создание первых современных психотропных препаратов. Краткая характеристика транквилизаторов, нейролептиков и антидепрессантов, наступление терапевтического эффекта, осложнения и их терапия. Побочные действия препаратов и методы сестринского ухода.

реферат , добавлен 18.10.2010


Изучение характеристики, классификации и назначения лекарственных препаратов, которые используются при лечении атеросклероза. Исследование ассортимента антисклеротических лекарственных средств и динамики обращения в аптеку за препаратами данной группы.

курсовая работа , добавлен 14.01.2018


Помещение и условия хранения фармацевтической продукции. Особенности контроля качества лекарственных средств, правила Good Storage Practice. Обеспечение качества лекарственных препаратов и средств в аптечных организациях, их выборочный контроль.

реферат , добавлен 16.09.2010


Причины возникновения и симптомы аллергии. Классификация противоаллергических лекарственных препаратов. Маркетинговые исследования ассортимента противоаллергических лекарственных препаратов аптеки, расчёт широты, полноты и глубины ассортимента.

дипломная работа , добавлен 22.02.2017


Изучение современных лекарственных препаратов для контрацепции. Способы их применения. Последствия взаимодействия при совместном применении контрацептивов с другими препаратами. Механизм действия негормональных и гормональных лекарственных препаратов.

производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice - Качественная клиническая практика).
Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего исследования - IND (Investigation New Drug).
Получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплекса веществ) идет по трем основным направлениям.
Химический синтез лекарственных веществ Эмпирический путь: скрининг, случайные находки; Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, химическая модификация известных молекул; Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химическая структура - фармакологическое действие».
Эмпирический путь (от греч. empeiria - опыт) создания лекарственных веществ основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд химических соединений и определяют с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном уровнях и на целом животном) наличие или отсутствие у них определенной фармакологической активности. Так, наличие противомикробной активности определяют на микроорганизмах; спазмолитической активности - на изолированных гладкомышечных органах (ex vivo); гипогликемической активности - по способности понижать уровень сахара в крови испытуемых животных (in vivo). Затем среди исследуемых химических соединений выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами, которое используются в качестве стандарта. Такой путь отбора активных веществ получил название лекарственного скрининга (от англ, screen - отсеивать, сортировать). Ряд препаратов был внедрен в медицинскую практику в результате случайных находок. Так было выявлено противомикробное действие азокрасителя с сульфаниламидной боковой цепью (красного стрептоцида), в результате чего появилась целая группа химиотерапевтических средств - сульфаниламиды.
Другой путь создания лекарственных веществ состоит в получении соединений с определенным видом фармакологической активности. Он получил название направленного синтеза лекарственных веществ. Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, ^витамины.
Химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарственные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием. Так, изменение химической структуры ингибиторов карбоангидразы привело к созданию тиазидных диуретиков, обладающих более сильным диуретическим действием.
Введение дополнительных радикалов и фтора в молекулу налидиксовой кислоты позволило получить новую группу противомикробных средств - фторхино- лонов с расширенным спектром противомикробного действия.
Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия. Примером может служить создание блокаторов Н2-ги- стаминовых рецепторов. Было известно, что гистамин является мощным стимулятором секреции хлористоводородной кислоты в желудке и что противогиста- минные средства (применяемые при аллергических реакциях) не устраняют этот эффект. На этом основании был сделан вывод, что существуют подтипы гистами - новых рецепторов, выполняющих различные функции, и эти подтипы рецепторов блокируются веществами разной химической структуры. Была выдвинута гипотеза, что модификация молекулы гистамина может привести к созданию селективных антагонистов гистаминовых рецепторов желудка. В результате рационального дизайна молекулы гистамина в середине 70-х годов XX века появилось противоязвенное средство циметидин - первый блокатор Н2-гистаминовых рецепторов.
Выделение лекарственных веществ из тканей и органов животных, растений и минералов
Таким путем выделены лекарственные вещества или комплексы веществ: гормоны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минеральные вещества.
Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, методами биотехнологии (клеточной и генной инженерии)
Выделением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология.
Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические системы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культуры клеток, культуры тканей растений и животных.
Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии. Разработаны биотехнологические методы получения соматостатина, фолликулостимулирующего гормона, тироксина, стероидных гормонов.
После получения новой активной субстанции и определения ее основных фармакологических свойств она проходит ряд доклинических исследований.

Известно, что в процессе создания новых лекарственных средств, как правило, имеет место наличие двух основных определяющих факторов - объективного и субъективного. Каждый из этих факторов по-своему важен, но только при наличии однонаправленности их силовых векторов можно достичь конечной цели любого фармацевтического изыскания - получения нового лекарственного средства.

Субъективный фактор определяется прежде всего желанием исследователя заниматься научной проблемой, его эрудицией, квалификацией и научным опытом. Объективная же сторона процесса связана с выделением приоритетных и перспективных научно-исследовательских направлений, способных повлиять на уровень качества жизни (т.е. на QoL-индекс), а также с коммерческой привлекательностью.

Детальное рассмотрение субъективного фактора в конечном итоге сводится к поиску ответа на один из наиболее интригующих философских вопросов: какое место было отведено Его Величеству Случаю в том, что именно этот исследователь (или группа исследователей) оказался в нужное время и в нужном месте, чтобы иметь отношение к разработке того или иного конкретного препарата? Одним из ярких исторических примеров значимости этого фактора является история открытия А. Флемингом антибиотиков и лизоцима. В связи с этим заведующий лабораторией, в которой работал Флеминг, писал: «Несмотря на все мое уважение к отцу английских антибиотиков, должен заметить, что ни один уважающий себя лаборант, а тем более ученый-бактериолог, никогда не позволил бы себе иметь для проведения экспериментов чашку Петри такой чистоты, в которой бы могла завестись плесень». И если учесть тот факт, что создание пенициллина пришлось на 1942 год, т.е. на самый разгар Второй мировой войны и, следовательно, на пик инфекционных осложнений от огнестрельных ранений в госпиталях, когда человечество как никогда нуждалось в появлении высокоэффективного антибактериального препарата, невольно приходит мысль о провидении.

Что же касается объективного фактора, то его понимание в большей степени поддается логическому причинно-следственному анализу. А это значит, что на этапе разработки нового препарата на первый план выступают критерии, определяющие направления научных изысканий. Первостепенным фактором в этом процессе является острая медицинская необходимость или возможность разработать новое либо улучшить старое лечение, что в конечном итоге сможет повлиять на качество жизни. Наглядный пример — разработка новых эффективных противоопухолевых, сердечно-сосудистых, гормональных препаратов, средств борьбы с ВИЧ-инфекцией. Своевременно будет напомнить, что показателем уровня качества жизни являются физическое и эмоциональное состояние человека, интеллектуальная деятельность, чувство благополучия и удовлетворенности жизнью, социальная активность и степень ее удовлетворения. Следует отметить, что QoL-индекс напрямую связан с тяжестью заболевания, которая и определяет финансовые затраты общества на госпитализацию, уход за больными, стоимость курса терапии, лечение хронической патологии.

Коммерческая привлекательность препарата обусловлена уровнем заболеваемости конкретной патологией, степенью ее тяжести, величиной расходов на лечение, величиной выборки пациентов, страдающих данным заболеванием, длительностью курса терапии, возрастом больных и т.д. Кроме того, существует ряд нюансов, связанных с материально-техническими и финансовыми возможностями разработчика и будущего производителя. Это определяется тем, что, во-первых, большую часть средств, выделенных на научные исследования, разработчик тратит на поддержание завоеванных и наиболее сильных позиций на рынке (где он уже, как правило, является лидером); во-вторых, во главу угла разработки нового препарата ставится соотношение между предполагаемыми затратами и реальными цифрами прибыли, которую разработчик рассчитывает получить от продажи препарата, а также временным соотношением этих двух параметров. Так, если в 1976 г. фармацевтические компании тратили на исследования и выпуск нового препарата в среднем около 54 млн $, то уже в 1998 г. — почти 597 млн $.

Процесс разработки и продвижения на рынок нового препарата составляет в среднем 12-15 лет. Рост затрат на разработку новых лекарственных средств связан с ужесточением требований общества к качеству и безопасности фармацевтических средств. Кроме того, если сравнивать расходы на исследования и разработки в фармацевтической промышленности с другими видами прибыльного бизнеса, в частности с радиоэлектроникой, то оказывается, что они больше в 2 раза, а в сравнении другими отраслями промышленности — в 6 раз.

Методология изыскания новых лекарственных средств

В недалеком прошлом основным методом изыскания новых лекарственных средств был элементарный эмпирический скрининг уже имеющихся или вновь синтезированных химических соединений. Естественно, «чистого» эмпирического скрининга в природе быть не может, так как любое исследование в конечном итоге базируется на ранее накопленном фактическом, экспериментальном и клиническом материале. Ярким историческим примером такого скрининга является поиск противосифилитических средств, проведенный П. Эрлихом среди 10 тысяч соединений мышьяка и закончившийся созданием препарата сальварсан.

Современные высокотехнологические подходы подразумевают использование НTS-метода (High Through-put Screening), т.е. метода эмпирического конструирования нового высокоэффективного лекарственного соединения. На первом этапе с помощью высокоскоростной компьютерной технологии сотни тысяч веществ проверяются на активность относительно исследуемой молекулы (чаще всего под этим подразумевается молекулярная структура рецептора). На втором этапе происходит непосредственное моделирование структурной активности с помощью специальных программ типа QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Конечный итог этого процесса — создание вещества, обладающего высочайшим уровнем активности при минимальных побочных эффектах и материальных затратах. Моделирование может протекать по двум направлениям. Первое - конструирование идеального «ключа» (т.е. медиатора), подходящего под естественный природный «замок» (т.е. рецептор). Второе - конструирование «замка» под имеющийся естественный «ключ». Научные подходы, применяющиеся для этих целей, базируются на разнообразных технологиях, начиная с методов молекулярной генетики и ЯМР и заканчивая непосредственным компьютерным моделированием активной молекулы в трехмерном пространстве с помощью программ типа CAD (Computer Assisted Design). Однако в конечном итоге процесс конструирования и синтеза потенциальных биологически активных веществ основывается все-таки на интуиции и опыте исследователя.

Как только перспективное химическое соединение синтезировано, а его структура и свойства установлены, приступают к доклиническому этапу испытаний на животных. Он включает описание процесса химического синтеза (приводятся данные о структуре и чистоте препарата), экспериментальную фармакологию (т.е. фармакодинамику), изучение фармакокинетики, метаболизма и токсичности.

Выделим основные приоритеты доклинического этапа. Для фармакодинамики — это исследование специфической фармакологической активности препарата и его метаболитов (включая определение скорости, продолжительности, обратимости и дозозависимости эффектов на модельных опытах in vivo , лиганд-рецепторные взаимодействия, влияние на основные физиологические системы: нервную, костно-мышечную, мочеполовую и сердечно-сосудистую); для фармакокинетики и метаболизма — это изучение всасывания, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения (включая расчеты констант скорости элиминации (Kel), абсорбции (Ka), экскреции (Kex), клиренса препарата, площади под кривой концентрация-время и т.д.); для токсикологии — это определение острой и хронической токсичности (не менее чем на двух видах экспериментальных животных), канцерогенности, мутагенности, тератогенности.

Опыт показывает, что во время тестирования примерно половина веществ-кандидатов отбраковывается именно вследствие низкой стабильности, высокой мутагенности, тератогенности и т.д. Доклинические исследования, так же как и клинические, условно можно разделить на четыре фазы (этапа):

Доклинические исследования (I этап) (Отбор перспективных субстанций)

1. Оценка патентных возможностей и подача заявления на получение патента.

2. Основной фармакологический и биохимический скрининг.

3. Аналитическое изучение активной субстанции.

4. Токсикологические исследования с целью определения максимально переносимых доз.

Доклинические исследования (II этап) (Фармакодинамика/кинетика у животных)

1. Детальные фармакологические исследования (основное действие, нежелательные реакции, длительность действия).

2. Фармакокинетика (всасывание, распределение, метаболизм, выведение).

Доклинические исследования (III этап) (Оценка безопасности)

1. Острая токсичность (однократное введение двум видам животных).

2. Хроническая токсичность (многократное введение двум видам животных).

3. Исследование токсичности по действию на репродуктивную систему (фертильность, тератогенность, пери- и постнатальная токсичность).

4. Исследование мутагенности.

5. Воздействие на иммунную систему.

6. Кожно-аллергические реакции.

Доклинические исследования (IV этап) (Ранняя техническая разработка)

1. Синтез в условиях производства.

2. Разработка аналитических методов для определения препарата, продуктов распада и возможного загрязнения.

3. Синтез препарата, меченного радиоактивными изотопами для фармакокинетического анализа.

4. Исследование стабильности.

5. Производство лекарственных форм для клинических исследований.

После того, как на основании необходимых доклинических исследований получены доказательства безопасности и терапевтической эффективности препарата, а также возможности проведения контроля качества, разработчики оформляют и направляют заявку в разрешающие и регулирующие инстанции на право выполнения клинических испытаний. В любом случае, прежде чем разработчик получит разрешение на проведение клинических испытаний, он должен представить в разрешительные органы заявку, содержащую следующую информацию: 1) данные о химическом составе лекарственного препарата; 2) отчет о результатах доклинических исследований; 3) процедуры получения вещества и контроль качества на производстве; 4) любую другую имеющуюся информацию (в том числе клинические данные из других стран, если таковые имеются); 5) описание программы (протокола) предлагаемых клинических исследований.

Таким образом, испытания среди людей можно начинать только в том случае, если соблюдены следующие основные требования: информация о доклинических испытаниях убедительно показывает, что препарат может быть использован при лечении данной конкретной патологии; план клинических испытаний разработан адекватно и, следовательно, клинические испытания могут обеспечить надежную информацию об эффективности и безопасности препарата; препарат достаточно безопасен для испытания на людях и испытуемые не будут подвергнуты неоправданному риску.

Схематично переходный этап от доклинических исследований к клиническим можно представить следующим образом:

Программа клинических испытаний нового лекарственного средства на человеке состоит из четырех фаз. Первые три проводятся до регистрации препарата, а четвертая, которая называется пострегистрационной, или постмаркетинговой, проводится после того, как препарат зарегистрирован и разрешен к применению.

1-я фаза клинических испытаний. Часто эта фаза называется также медико-биологической, или клинико-фармакологической, что более адекватно отражает ее цели и задачи: установить переносимость и фармакокинетические характеристики препарата на человеке. Как правило, в 1-й фазе клинических испытаний (КИ) принимают участие здоровые добровольцы в количестве от 80 до 100 человек (в наших условиях обычно 10-15 молодых здоровых мужчин). Исключение составляют испытания противоопухолевых препаратов и средств борьбы со СПИДом из-за их высокой токсичности (в данных случаях испытания сразу же проводятся на больных этими заболеваниями). Следует отметить, что на 1-й фазе КИ отсеивается в среднем около 1/3 веществ-кандидатов. Фактически 1-я фаза КИ должна ответить на главный вопрос: стоит ли продолжать работу над новым препаратом, и если да, то каковы будут предпочтительные терапевтические дозы и способы введения?

2-я фаза клинических испытаний — первый опыт применения нового препарата для лечения конкретной патологии. Часто эту фазу называют пилотными, или пристрелочными, исследованиями, так как полученные в ходе этих испытаний результаты позволяют обеспечить планирование более дорогих и обширных исследований. Во 2-ю фазу включаются как мужчины, так и женщины в количестве от 200 до 600 человек (в том числе женщины детородного возраста, если они предохраняются от беременности и проведены контрольные тесты на беременность). Условно эту фазу подразделяют на 2а и 2б. На первом этапе фазы решается задача определения уровня безопасности препарата на отобранных группах пациентов с конкретным заболеванием или синдромом, который необходимо лечить, тогда как на втором этапе выбирается оптимальный уровень дозы препарата для последующей, 3-й фазы. Естественно, что испытания 2-й фазы являются контролируемыми и подразумевают наличие контрольной группы, которая не должна существенно отличаться от опытной (основной) ни по полу, ни по возрасту, ни по исходному фоновому лечению. Следует подчеркнуть, что фоновое лечение (если это возможно) должно быть прекращено за 2-4 недели до начала испытания. Кроме того, группы должны формироваться с использованием рандомизации, т.е. способом случайного распределения с применением таблиц случайных чисел.

3-я фаза клинических испытаний - это клинические исследования безопасности и эффективности препарата в условиях, приближенных к тем, в которых он будет использоваться в случае его разрешения к медицинскому применению. То есть в ходе 3-й фазы изучают значимые взаимодействия между исследуемым препаратом и другими лекарственными средствами, а также влияние возраста, пола, сопутствующих заболеваний и т.д. Как правило, это слепые плацебо-контролируемые исследования, в процессе которых проводят сравнение курсов лечения со стандартными препаратами. Естественно, в данной фазе КИ принимает участие большое количество пациентов (до 10 тыс. чел.), что позволяет уточнить особенности действия препарата и определить относительно редко встречающиеся побочные реакции при длительном его применении. При проведении 3-й фазы КИ анализируются также фармакоэкономические показатели, использующиеся в дальнейшем для оценки уровня качества жизни пациентов и их обеспеченности медицинской помощью. Информация, полученная в результате исследований 3-й фазы, является основополагающей для принятия решения о регистрации лекарства и возможности его медицинского применения.

Таким образом, рекомендация препарата к клиническому использованию считается обоснованной, если он более эффективен; обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты; более выгоден экономически; имеет более простую и удобную методику лечения; повышает эффективность уже существующих лекарственных средств при комбинированном лечении. Тем не менее, опыт разработки лекарственных средств показывает, что только около 8 % препаратов, получивших разрешение на разработку, допускаются к медицинскому применению.

4-я фаза клинических испытаний - это так называемые постмаркетинговые, или пострегистрационные, исследования, проводимые после получения разрешения регуляторных органов на медицинское применение препарата. Как правило, КИ идут по двум основным направлениям. Первое — усовершенствование схем дозирования, сроков лечения, изучение взаимодействия с пищей и другими лекарствами, оценка эффективности в различных возрастных группах, сбор дополнительных данных, касающихся экономических показателей, изучение отдаленных эффектов (в первую очередь влияющих на снижение или повышение уровня смертности пациентов, получающих данный препарат). Второе — изучение новых (не зарегистрированных) показаний для назначения препарата, методов его применения и клинических эффектов при комбинации с другими лекарственными средствами. Следует заметить, что второе направление 4-й фазы рассматривается как испытание нового препарата на ранних фазах изучения.

Схематично все вышесказанное представлено на рисунке.

Виды и типы клинических испытаний: план, дизайн и структура

Основным критерием в определении вида клинических испытаний является наличие или отсутствие контроля. В связи с этим все КИ можно разделить на неконтролируемые (несравнительные) и контролируемые (с наличием сравнительного контроля). В то же время судить о причинно-следственной связи между каким-либо воздействием на организм и ответной реакцией можно только на основании сравнения с результатами, полученными в контрольной группе.

Естественно, результаты неконтролируемых и контролируемых исследований качественно отличаются. Однако это не означает, что неконтролируемые исследования вообще не нужны. Как правило, они предназначены для выявления связей и закономерностей, которые затем доказываются контролируемыми исследованиями. В свою очередь, неконтролируемые исследования оправданы на 1-й и 2-й фазах испытаний, когда изучается токсичность у человека, определяются безопасные дозы, проводятся «пилотные» исследования, чисто фармакокинетические, а также длительные постмаркетинговые испытания, направленные на выявление редких побочных эффектов.

В то же время испытания 2-й и 3-й фаз, направленные на доказательство определенного клинического эффекта и анализ сравнительной эффективности различных методов лечения, по определению должны быть сравнительными (т.е. имеющими контрольные группы). Таким образом, наличие контрольной группы является основополагающим моментом для сравнительного (контролируемого) исследования. В свою очередь, контрольные группы классифицируются по типу назначения лечения и по способу отбора. По типу назначения лечения группы подразделяют на подгруппы, получающие плацебо, не получающие лечение, получающие различные дозы препарата или различные режимы лечения и получающие иной активный препарат. По способу отбора больных в контрольную группу различают отбор с рандомизацией из той же популяции и «внешний» («исторический»), когда популяция отличается от популяции данного испытания. Для сведения к минимуму погрешности при формирования групп используют также метод слепого исследования и рандомизацию со стратификацией.

Рандомизацией называется способ назначения испытуемых в группы методом случайной выборки (желательно с использованием компьютерных кодов на основании последовательности случайных чисел), тогда как стратификация - это процесс, который гарантирует равномерное распределение испытуемых по группам с учетом факторов, существенно влияющих на исход заболевания (возраст, избыточный вес, анамнез и т.д.).

Слепое исследование предполагает, что испытуемый не знает о методе лечения. При двойном слепом методе о проводимом лечении не знает и исследователь, но знает монитор. Существует и так называемый метод «тройного ослепления», когда о методе лечения не знает и монитор, но знает только спонсор. Немалое влияние на качество проведения исследования оказывает комплаентность , т.е. строгость следования режиму испытания со стороны испытуемых.

Так или иначе, для качественного проведения клинических исследований необходимо наличие грамотно составленного плана и дизайна испытания с четким определением критериев включения/исключения в исследование и клинической релевантности (значимости).

Элементы дизайна стандартного клинического исследования представлены следующим образом: наличие медицинского вмешательства; наличие группы сравнения; рандомизация; стратификация; использование маскировки. Однако, несмотря на наличие в дизайне целого ряда общих моментов, его структура будет различаться в зависимости от целей и фазы клинического испытания. Ниже представлена структура наиболее часто применяемых в клинических испытаниях типовых моделей исследования.

1) Схема модели исследования в одной группе: все исследуемые получают одно и то же лечение, однако его результаты сравниваются не с результатами контрольной группы, а с результатами исходного состояния для каждого пациента или с результатами контроля по архивной статистике, т.е. испытуемых не рандомизируют. Следовательно, данная модель может использоваться на 1-й фазе исследований или служить дополнением к другому типу исследований (в частности, для оценки антибиотикотерапии). Таким образом, основным недостатком модели является отсутствие группы контроля.

2) Схема модели исследования в параллельных группах: испытуемые двух или более групп получают различные курсы лечения или различные дозы лекарственных средств. Естественно, в этом случае проводится рандомизация (чаще со стратификацией). Данный вид модели считается наиболее оптимальным для определения эффективности схем лечения. Следует отметить, что большинство клинических испытаний проводится в параллельных группах. Более того, регулирующие органы отдают предпочтение именно этому типу КИ, поэтому основные исследования 3-й фазы тоже проводят в параллельных группах. Недостатком данного вида испытаний является то, что они требуют большего количества пациентов и, следовательно, больших затрат; длительность проведения исследований по этой схеме значительно увеличивается.

3) Схема перекрестной модели: испытуемых рандомизируют в группы, в которых проводят одинаковое курсовое лечение, но с различной последовательностью. Как правило, между курсами требуется ликвидационный (отмывочный, washout) период, равный пяти периодам полувыведения, для того чтобы пациенты смогли вернуться к исходным показателям. Обычно «перекрестные модели» используются при изучении фармакокинетики и фармакодинамики, поскольку они более выгодны экономически (требуют меньшего числа пациентов), а также в случаях, когда клинические условия относительно постоянны в течение периода исследования.

Таким образом, на протяжении всего этапа клинических испытаний, начиная с момента планирования и заканчивая интерпретацией полученных данных, одно из стратегических мест занимает статистический анализ. Учитывая многообразие нюансов и специфику проведения КИ, трудно обойтись без специалиста по специфическому биологическому статистическому анализу.

Биоэквивалентные клинические исследования

Врачам-клиницистам хорошо известно, что препараты, имеющие одни и те же активные вещества, но выпускаемые различными фирмами-производителями (так называемые препараты-генерики), существенно отличаются по своему терапевтическому эффекту, а также по частоте и выраженности побочных явлений. В качестве примера можно привести ситуацию с диазепамом для парентерального введения. Так, неврологи и реаниматологи, работавшие в 70—90-х годах, знают, что для того, чтобы купировать судороги или провести вводный наркоз, пациенту достаточно было ввести в/в 2-4 мл седуксена (т.е. 10—20 мг диазепама), выпускаемого фирмой «Гедеон Рихтер» (Венгрия), тогда как для достижения того же клинического эффекта порой недостаточно было и 6-8 мл реланиума (т.е. 30—40 мг диазепама), выпускаемого фирмой «Польфа» (Польша). Для купирования абстинентного синдрома из всех «диазепамов» для парентерального введения наиболее пригодным являлся апаурин производства фирмы KRKA (Словения). Такого рода феномен, а также значительные экономические выгоды, связанные с производством препаратов-генериков, легли в основу разработки и стандартизации биоэкивалентных исследований и связанных с ними биологических и фармакокинетических понятий.

Следует дать определение ряду терминов. Биоэквивалентность - это сравнительная оценка эффективности и безопасности двух препаратов при одинаковых условиях введения и в одинаковых дозах. Один их этих препаратов является эталоном, или препаратом сравнения (как правило, это широко известное оригинальное лекарственное средство или препарат-генерик), а другой — исследуемый препарат. Основным параметром, который изучают в биоэквивалентных клинических исследованиях, является биологическая доступность (биодоступность) . Чтобы понять значимость этого феномена, можно вспомнить ситуацию, достаточно часто встречающуюся при проведении антибиотикотерапии. Перед назначением антибиотиков определяют чувствительность к ним микроорганизмов in vitro . К примеру, чувствительность к цефалоспоринам in vitro может оказаться на порядок (т.е. в 10 раз) выше, нежели к обыкновенному пенициллину, тогда как при проведении терапии in vivo клинический эффект оказывается выше у того же пенициллина. Таким образом, биодоступность — это скорость и степень накопления активной субстанции в месте ее предполагаемого действия в организме человека.

Как было сказано выше, проблема биоэквивалентности лекарственных препаратов имеет большое клиническое, фармацевтическое и экономическое значение. Во-первых, одно и то же лекарственное средство выпускается различными фирмами с применением различных вспомогательных веществ, в различных количествах и по различным технологиям. Во-вторых, применение препаратов-генериков во всех странах связано с существенной разницей в стоимости между оригинальными препаратами и генерическими лекарственными средствами. Так, общая стоимость продаж генериков в Великобритании, Дании, Нидерландах на рынке рецептурных лекарственных средств составила в 2000 г. 50-75% всех продаж. Здесь же уместно будет привести определение препарата-генерика в сравнении с оригинальным лекарственным средством: генерик - это лекарственный аналог оригинального препарата (произведенный другой фирмой, не являющейся патентодержателем), срок действия патентной защиты которого уже закончился. Характерно, что генерическое лекарственное средство содержит идентичное оригинальному препарату действующее вещество (активную субстанцию), но отличается вспомогательными (неактивными) ингредиентами (наполнителями, консервантами, красителями и т.д.).

Проведен ряд конференций с целью разработки и стандартизации документов по оценке качества генерических препаратов. В итоге приняты правила по проведению исследований биоэквивалентности. В частности, для ЕС это «Государственные правила по медицинской продукции в Европейском Союзе» (последняя редакция принята в 2001 г.); для США подобные правила были приняты в последней редакции 1996 г.; для России - 10.08.04 г. вступил в силу приказ МЗ РФ «О проведении качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств»; для РБ - это Инструкция № 73-0501 от 30.05.01 г. «По регистрационным требованиям и правилам проведения эквивалентности генерических лекарственных средств».

Учитывая ряд положений из этих основополагающих документов, можно констатировать, что лекарственные препараты считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, а их биодоступность (т.е. скорость и степень абсорбции активного вещества) одинакова и после назначения они в одинаковой дозе могут обеспечить должную эффективность и безопасность.

Естественно, выполнение исследований по биоэквивалентности должно соответствовать принципам GCP. Однако проведение клинических испытаний по биоэквивалентности имеет ряд особенностей. Во-первых, исследования должны выполняться с участием здоровых, предпочтительно некурящих добровольцев обоего пола в возрасте 18-55 лет, с представлением точных критериев включения/исключения и иметь соответствующий дизайн (контролируемых, перекрестных клинических исследований с рандомизированным распределением добровольцев). Во-вторых, минимальное число испытуемых — не менее 12 человек (обычно 12-24). В-третьих, возможность участвовать в исследовании должна подтверждаться стандартными лабораторными тестами, сбором анамнеза и общеклинического обследования. Причем как до, так и в процессе испытания могут проводиться специальные медицинские обследования, зависящие от особенностей фармакологических свойств изучаемого препарата. В-четвертых, для всех испытуемых должны быть созданы соответствующие стандартные условия на период проведения исследований, в том числе стандартная диета, исключение приема других лекарственных средств, одинаковый двигательный режим и режим дня, режим физической активности, исключение алкоголя, кофеина, наркотических веществ и концентрированных соков, время пребывания в исследовательском центре и время окончания испытания. Причем необходимо исследование биодоступности как при введении однократной дозы изучаемого препарата, так и при достижении стабильного состояния (т.е. стабильной концентрации препарата в крови).

Из фармакокинетических параметров, используемых для оценки биодоступности, обычно определяют максимум концентрации лекарственного вещества (C max); время достижения максимального эффекта (T max отражает скорость всасывания и наступления терапевтического эффекта); площадь под фармакокинетической кривой (AUC - area under concentration - отражает количество вещества, поступившего в кровь после однократного введения препарата).

Естественно, методы, используемые для определения биодоступности и биоэквивалентности, должны быть точными, надежными и воспроизводимыми. По регламенту ВОЗ (1994, 1996) определено, что два препарата считаются биоэквивалентными, если они имеют схожие фармакокинетические показатели и различия между ними не превышают 20%.

Таким образом, исследование биоэквивалентности позволяет сделать обоснованное заключение о качестве, эффективности и безопасности сравниваемых препаратов на основании меньшего объема первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении других видов КИ.

При выполнении исследований по изучению эквивалентности двух препаратов в клинических условиях встречаются ситуации, когда лекарственное средство или его метаболит не могут быть определены в плазме крови или моче количественно. В этом случае оценивается фармакодинамическая эквивалентность. В то же время условия, в которых проводятся эти исследования, должны строго соответствовать требованиям GCP. Это, в свою очередь, означает, что при планировании, проведении и оценке результатов должны соблюдаться следующие требования: 1) измеряемая реакция должна представлять собой фармакологический или терапевтический эффект, подтверждающий эффективность или безопасность лекарственного средства; 2) методика должна быть валидирована с точки зрения точности, воспроизводимости, специфичности и достоверности; 3) реакция должна измеряться количественным двойным слепым методом, а результаты должны записываться с помощью соответствующего прибора с хорошим воспроизведением (если такие измерения невозможны, регистрация данных проводится по шкале визуальных аналогов, а обработка данных потребует специального непараметрического статистического анализа (к примеру, использование критерия Манна-Уитни, Уилкоксона и т.д.); 4) при высокой вероятности плацебо-эффекта рекомендуется включение в схему лечения плацебо; 5) дизайн исследования должен быть перекрестным или параллельным.

С биоэквивалентностью тесно связаны такие понятия, как фармацевтическая и терапевтическая эквивалентность.

Фармацевтическая эквивалентность подразумевает ситуацию, когда сравниваемые препараты содержат одинаковое количество одного и того же активного вещества в одной и той же лекарственной форме, соответствуют одним и тем же сопоставимым стандартам и применяются одинаковым способом. Фармацевтическая эквивалентность не обязательно предполагает терапевтическую эквивалентность, так как различия в наполнителях и в процессе производства могут обусловливать различия в эффективности препарата.

Под терапевтической эквивалентностью понимают такую ситуацию, когда препараты фармацевтически эквивалентны, а их воздействие на организм (т.е. фармакодинамические, клинические и лабораторные эффекты) одинаково.

Литература

1. Белых Л.Н. Математические методы в медицине. - М.: Мир, 1987.

2. Вальдман А.В . Экспериментальная и клиническая фармакокинетика: сб. тр. НИИ фармакологии АМН СССР. - М.: Медицина, 1988.

3. Лойд Э. Справочник по прикладной статистике. - М., 1989.

4. Мальцев В.И . Клинические испытания лекарств.— 2-е изд. - Киев: Морион, 2006.

5. Рудаков А.Г . Справочник по клиническим испытаниям / пер. с англ. - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999.

6. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика (руководство). - М.: Медицина, 1980.

7. Стефанов О.В. Доклінічні дослідження лікарських засобів (метод. рекомендации). - Киів, 2001.

8. Стьюпер Э. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. - М.: Мир, 1987.

9. Darvas F., Darvas L . // Quantitative structure-activity analysis / ed. by R.Franke et al. - 1998. - Р. 337-342.

10. Dean P.M . // Trends Pharm. Sci. - 2003. - Vol. 3. - P. 122-125.

11. Guideline for Good Clinical Trials. - ICN Harmonized Tripartite Guideline, 1998.

Медицинские новости. - 2009. - №2. - С. 23-28.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Создание лекарственных препаратов - длительный процесс, включающий несколько основных этапов - от прогнозирования до реализации в аптеке.

Создание нового лекарственного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным государственными учреждениями, Фармакопейным Комитетом, Фармакологическим Комитетом, Управлением МЗ РФ по внедрению новых лекарственных средств.

Разработка нового ЛВ включает следующие стадии:

• 1) Замысел создания нового ЛВ. Возникает обычно в результате совместной работы ученых двух специальностей: фармакологов и химиков-синтетиков. Уже на этой стадии осуществляется предварительный отбор синтезированных соединений, которые, по мнению специалистов, могут быть потенциально биологически активными веществами.
• 2) Синтез предварительно отобранных структур. На этой стадии так же осуществляется отбор, в результате которого вещества и т.д., не подвергаются дальнейшему исследованию.
• 3) Фармакологический скрининг и доклинические испытания. Основной этап, во время которого отсеиваются неперспективные вещества, синтезированные на предыдущем этапе.
• 4) Клиническая проверка. Ее выполняют только для перспективных БАВ, которые прошли все этапы фармакологического скрининга.
• 5) Разработка технологии производства нового ЛВ и более рациональной ЛФ.
• 6) Подготовка нормативной документации, включающей способы контроля качества как самого ЛВ, так и его ЛФ.
• 7) Внедрение ЛВ в промышленное производство и отработка всех стадийного получения в заводских условиях.

Получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплекса веществ) идет по трем основным направлениям.

• - Эмпирический путь: скрининг, случайные находки;
• - Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, химическая модификация известных молекул;
• - Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химическая структура фармакологическое действие».

Эмпирический путь (от греч. empeiria - опыт) создания лекарственных веществ основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд химических соединений и определяют с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном уровнях и на целом животном) наличие или отсутствие у них определенной фармакологической активности. Так, наличие противомикробной активности определяют на микроорганизмах; спазмолитической активности - на изолированных гладкомышечных органах (ex vivo); гипогликемической активности по способности понижать уровень сахара в крови испытуемых животных (in vivo). Затем среди исследуемых химических соединений выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами, которые используются в качестве стандарта. Такой путь отбора активных веществ получил название лекарственного скрининга (от англ. screen - отсеивать, сортировать). Ряд препаратов был внедрен в медицинскую практику в результате случайных находок. Так было выявлено противомикробное действие азокрасителя с сульфаниламидной боковой цепью (красного стрептоцида), в результате чего появилась целая группа химиотерапевтических средств сульфаниламиды.

Другой путь создания лекарственных веществ состоит в получении соединений с определенным видом фармакологической активности. Он получил название направленного синтеза лекарственных веществ.

Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, витамины.

Химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарственные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием. Так, изменение химической структуры ингибиторов карбоангидразы привело к созданию тиазидных диуретиков, обладающих более сильным диуретическим действием.

Введение дополнительных радикалов и фтора в молекулу налидиксовой кислоты позволило получить новую группу противомикробных средств фторхинолонов с расширенным спектром противомикробного действия.

Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия. Примером может служить создание блокаторов Н2 гистаминовых рецепторов. Было известно, что гистамин является мощным стимулятором секреции хлористоводородной кислоты в желудке и что противогистаминные средства (применяемые при аллергических реакциях) не устраняют этот эффект. На этом основании был сделан вывод, что существуют подтипы гистаминовых рецепторов, выполняющих различные функции, и эти подтипы рецепторов блокируются веществами разной химической структуры. Была выдвинута гипотеза, что модификация молекулы гистамина может привести к созданию селективных антагонистов гистаминовых рецепторов желудка. В результате рационального дизайна молекулы гистамина в середине 70х годов XX века появилось противоязвенное средство циметидин - первый блокатор Н2 гистаминовых рецепторов. Выделение лекарственных веществ из тканей и органов животных, растений и минералов

Таким путем выделены лекарственные вещества или комплексы веществ: гормоны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минеральные вещества. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, методами биотехнологии (клеточной и генной инженерии). Выделением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология.

Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические системы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культуры клеток, культуры тканей растений и животных.

Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии. Разработаны биотехнологические методы получения соматостатина, фолликулостимулирующего гормона, тироксина, стероидных гормонов. После получения новой активной субстанции и определения ее основных фармакологических свойств она проходит ряд доклинических исследований.

Различные ЛС имеют разные сроки годности. Срок годности - это период, в течение которого лекарственное средство должно полностью удовлетворять всем требованиям соответствующего Государственного стандарта качества. Стабильность (устойчивость) лекарственного вещества (ЛВ) и его качество тесно связаны между собой. Критерием стабильности служит сохранение качества ЛВ. Снижение количественного содержания фармакологически активного вещества в ЛС подтверждает его нестабильность. Этот процесс характеризуется константой скорости разложения ЛВ. Уменьшение количественного содержания не должно сопровождаться образованием токсичных продуктов или изменением физико-химических свойств ЛВ. Как правило, уменьшение количества ЛВ на 10% не должно происходить в течение 3-4 лет в готовых лекарственных формах и в течение 3 месяцев в ЛС, приготавливаемых в условиях аптеки.

Под сроком годности ЛС понимают период времени, в течение которого они должны полностью сохранять свою терапевтическую активность, безвредность и по уровню качественных и количественных характеристик соответствовать требованиям ГФ или ФС, в соответствии с которыми были выпущены и хранились в условиях, предусмотренных указанными статьями.

По истечении срока годности ЛС не может быть использовано без пере контроля качества и соответствующего изменение установленного срока годности.

Процессы, происходящие при хранении ЛС, могут привести к изменению их химического состава или физических свойств (образованию осадка, изменению окраски или агрегатного состояния). Эти процессы приводят к постепенной потере фармакологической активности или к образованию примесей, изменяющих направленность фармакологического действия.

Срок годности ЛС зависит от протекающих в них физических, химических и биологических процессов. На эти процессы большое влияние оказывает температура, влажность, свет, рН среды, состав воздуха и другие факторы.

К физическим процессам, происходящим во время хранения ЛС, относятся: поглощение и потеря воды; изменение фазового состояния, например плавление, испарение или сублимация, расслаивание, укрупнение частиц дисперсной фазы и др. Так, при хранении легколетучих веществ (раствор аммиака, бромкамфара, йод, йодоформ, эфирные масла) может изменяться содержание ЛВ в лекарственной форме.

Химические процессы протекают в виде реакций гидролиза, окисления-восстановления, рацемизации, образования высокомолекулярных соединений. Биологические процессы вызывают изменения в лекарствах под влиянием жизнедеятельности микроорганизмов, что приводит к снижению стабильности ЛС и инфицированию человека.

Лекарства чаще всего загрязняются сапрофитами, широко распространенными в окружающей среде. Сапрофиты способны разлагать органические вещества: белки, липиды, углеводы. Дрожжевые и нитчатые грибы разрушают алкалоиды, антипирин, гликозиды, глюкозу, различные витамины.

Срок годности ЛС может резко снижаться из-за низкого качества упаковки. Например, при хранении растворов для инъекций во флаконах или ампулах из некачественного стекла происходит переход силиката натрия и калия из стекла в раствор. Это приводит к увеличению значения рН среды и образованию так называемых «блесток» (частичек разрушенного стекла). При повышении рН соли алкалоидов и синтетических азотсодержащих оснований разлагаются со снижением или потерей лечебного действия и образованием токсических продуктов. Щелочные растворы катализируют процессы окисления аскорбиновой кислоты, аминазина, эрготала, викасола, витаминов, антибиотиков, гликозидов. Кроме того, щелочность стекла также способствует развитию микрофлоры.

Срок годности ЛС может быть увеличен стабилизацией.

Используют два метода стабилизации лекарств - физический и химический.

Методы физической стабилизации, как правило, основаны на защите лекарственных веществ от неблагоприятных воздействий внешней среды. В последние годы предложен ряд физических приемов повышения стойкости лекарств в процессе их приготовления и при хранении. Например, используется сублимационная сушка термолабильных веществ. Так, водный раствор бензилпенициллина сохраняет свою активность 1 - 2 сут, в то время как обезвоженный препарат активен в течение 2 - 3 лет. Ампулирование растворов можно осуществлять в токе инертных газов. Возможно нанесение защитных покрытий на твердые гетерогенные системы (таблетки, драже, гранулы), а также микрокапсулирование.

Однако методы физической стабилизации не всегда эффективны. Поэтому чаще используют методы химической стабилизации, основанные на введении в лекарства особых вспомогательных веществ - стабилизаторов. Стабилизаторы обеспечивают стабильность физико-химических, микробиологических свойств, биологической активности ЛС на протяжении определенного срока их хранения. Химическая стабилизация имеет особое значение для лекарств, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической. Таким образом, стабилизация лекарств - комплексная проблема, включающая изучение устойчивости лекарств в виде истинных растворов или дисперсных систем к химическим превращениям и микробной контаминации.

Химико-фармацевтическая промышленность выпускает огромное количество лечебно-профилактических препаратов. В нашей стране зарегистрировано и занесено в Государственный реестр более 3 тыс. лекарственных средств. Однако перед фармакологами и химиками стоит задача постоянного поиска и создания новых, более эффективных лечебно-профилактических средств.

Особого успеха в деле создания новых препаратов достигли фармакология и фармацевтическая промышленность во второй половине прошлого столетия. 60-90% современных лекарственных средств не было известно еще 30 – 40 лет назад. Разработка и производство новых лекарственных средств - длительный процесс тщательных, многоэтапных фармакологических исследований и разносторонней организационной деятельности фармакологов, химиков, фармацевтов.

Создание лекарственных препаратов можно подразделить на несколько этапов:

1) составление плана поиска индивидуального вещества или суммарного препарата, который можно получить из различных источников;

2) получение веществ, которые намечены;

3) первичное исследование нового препарата на лабораторных животных. При этом изучают фармакодинамику веществ (специфическая активность, длительность эффекта, механизм и локализация действия) и фармакокинетику препарата (всасывание, распределение, превращение в организме и выведение). Определяют также побочный эффект, токсичность, канцерогенность, тератогенность и иммуногенность, эффективность веществ при патологических состояниях;

4) более детальное исследование отобранных веществ и сравнение их с известными лекарственными препаратами;

5) передача перспективных лекарственных препаратов в фармакологический комитет, состоящий из экспертов различных специальностей;

6) клиническое испытании новых лекарственных средств. От врачей в это время требуется творческий, строго научный подход в определении дозировок, схемы применения, установлении показаний, противопоказаний и побочных явлений;

7) вторичное представление результатов клинических испытаний в фармакологический комитет. При положительном решении лекарственное вещество получает «запись о рождении», ему присваивается фармацевтическое название и выдается рекомендация для промышленного производства;

8) разработка технологии промышленного производства препаратов.

К источникам получения лекарственных средств можно отнести:

· - минеральные вещества;

· - сырье растительного и животного происхождения;

· - синтетические соединения;

· - продукты жизнедеятельности микроорганизмов и грибов.

В настоящее время поиск лекарственных веществ ведется по следующим направлениям:

· - химический синтез препаратов;

· - получение препаратов из лекарственного сырья;

· - биосинтез лекарственных веществ - продуктов жизнедеятель­ности микроорганизмов и грибов;

· - генетическая инженерия лекарственных средств.

Химический синтез препаратов подразделяется на два направления:

· направленный синтез;

· эмпирический путь.

Направленный синтез может осуществляться путем воспроизведения биогенных веществ, синтезируемых живыми организмами. Таким путем были получены адреналин, норадреналин, окситоцин и др. К направленному синтезу относится поиск антиметаболитов - антагонистов естественных метаболитов. Например, антиметаболиты парааминобензойной кислоты, необходимой для роста и развития микроорганизмов, - сульфаниламидные препараты. Создание новых лекарственных веществ может осуществляться путем химической модификации молекул соединений с известной биологической активностью. Этим путем синтезированы многие более эффективные сульфаниламидные препараты. Определенный интерес представляет путь создания новых лекарственных средств, основанный на изучении химических превращений лекарств в организме и их продуктов метаболизма, а также механизмов химических превращений веществ. Например, в процессе биотрансформации имизина в организме образуется диметилимипрамин, обладающий более высокой активностью. Получение новых препаратов возможно и путем сочетания структур двух и более известных соединений с требуемыми свойствами.

Определенное значение в создании новых препаратов имеет и эмпирический путь. В результате случайных находок был открыт ряд препаратов. Около 40 лет назад косметические фирмы стали выпускать крем для бритья с добавлением веществ, которые раздражали мышечные волокна, поднимающие волосы (ощетинившуюся бороду легче брить). Случайно один пытливый парикмахер обратил внимание на то, что у его клиентов, болевших гипертонической болезнью, после применения нового крема кровяное давление уменьшается. Клофелин, который входил в состав крема, в настоящее время широко применяют для снижения артериального давления. Случайно открыто слабительное средство фенолфталеин и антидиабетический препарат будамид.

В основном эмпирический путь открытия новых препаратов осуществляется путем скрининга (от англ. to screen - просеивать). Этот путь основан на испытании многих химических соединений для выявления нового эффективного препарата. Это - малоэффективный и трудоемкий путь поиска лекарственных веществ. В среднем на 5-10 тыс. исследованных соединений приходится один оригинальный препарат. Стоимость одного препарата, получаемого этим путем, составляет около 7 млн долл.

Биотехнология - одно из будущих направлений получения лекарственных средств из сырья растительного и животного происхождения и микроорганизмов.

Перспективным направлением для фармакологии в создании новых лекарственных средств является использование достижений генетической инженерии. Так, манипуляции с генами позволили создать бактерии, продуцирующие инсулин, гормон роста человека, интерферон. Эти препараты в сотни раз дешевле своих природных аналогов, и их часто удается получить в более очищенном виде. А если учесть, что ряд активных веществ белкового происхождения присутствует в организме человека и животных в мизерных количествах и даже для их исследования приходится перерабатывать килограммы биоматериала, то перспективы этого направления в фармакологии становятся ясны. На основе генно-инженерных методов получены белки, регулирующие иммунный ответ; белки, являющиеся основой зубной эмали; белки с выраженным противовоспалительным действием; белки, стимулирующие рост и развитие кровеносных сосудов.

В ряде стран уже начали применять генно-инженерный активизатор плазминогена, позволяющий быстро и эффективно растворить тромбы в кровеносных сосудах. Все шире используется генно-инженерный фактор некроза опухолей - эффективное противораковое средство.

Технические стандарты на производство лекарственного средства и его форм, методы контроля их качества утверждает Фармакопейный комитет России. Только с его одобрения лекарственный препарат выпускается для широкого медицинского или ветеринарного применения.