Основные этапы создания новых лекарственных препаратов. Источники получения лекарственных средств

Путь от получения индивидуального химического соединения до внедрения препарата в медицинскую практику занимает большой отрезок времени и включает в себя следующие этапы:

1) тонкий органический, биоорганический или микробиологический

синтез, идентификация и выделение соединений. Скрининг (отбор БАС) in vitro;

2) создание модели лекарственной формы;

3) проверка биологической активности на животных (in vivo);

4) нахождение оптимального метода синтеза, проверка биологической активности;

5) разработка лекарственной формы;

6) исследование острой и хронической токсичности, мутагенности, тератотоксичности, пирогенности;

7) изучение фармакокинетики и фармакодинамики (в т. ч. и синтез препарата меченного изотопами 3 Н и 14 С);

8) разработка лабораторного регламента производства;

9) клинические испытания;

10) разработка опытно-промышленного регламента, производственного регламента, ВФС, утверждение ВФС;

11) разрешение фармкомитета, приказ Минздрава РФ на применение лекарственного средства. Оформление документации на производство.

Общая стоимость разработки нового лекарственного средства достигает 400 млн долларов США.

Для уменьшения стоимости разработки ЛС используются достижения молекулярной биологии – целенаправленный синтез . Примером такого синтеза может служить создание антагонистов метаболитов нуклеинового обмена – 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, флударабина. Еще одним примером является противораковый препарат мелфалан (рацемат – сарколизин).

В самом начале пути создания противоопухолевых препаратов использовали эмбихин – N- метил-N- бис(b-хлорэтил)амин.

Лечение этим препаратом ярко описано А.И. Солженицыным в романе «Раковый корпус». Препарат высокотоксичен, процент излеченных больных был мал (А.И. Солженицыну повезло). Академик АМН Л.Ф. Ларионов предложил ввести азотипритную группу в метаболит – фенилаланин. Так был синтезирован сарколизин, дающий хорошие результаты при лечении рака яичка. В настоящее время используют не рацемат, а оптически индивидуальный препарат – мелфалан. Блестящим примером целенаправленного синтеза является ингибитор превращения неактивного агиотензина I в активный агиотензин II – препарат каптоприл. Агиотензин I является декапептидом, а агиотензин II октапептидом. Карбоксипептидаза А отщепляет с карбоксиконца пептида последовательно лейцин и гистидин, но не может работать в том случае, если предыдущей аминокислотой является пролин.

Знание тонкого механизма работы фермента позволило синтезировать его ингибитор. Ангиотензин II обладает выраженной биологической активностью – вызывает сужение артериол, прессорное действие в 40 раз превосходит действие норадреналина. Каптоприл ингибирует карбоксипептидазу, его используют для лечения гипертонии. Тот же самый принцип был использован при синтезе препарата эналаприл. Рассмотренные препараты – метотрексат, азометония бромид, атенолол и фенилэфрин были получены в результате целенаправленного синтеза.

Другим направлением поиска БАВ является массовый скрининг – проверка биологической активности вновь синтезированных соединений. Ферменты и рецепторы имеют в пространственной структуре «карманы», в которые входят метаболиты или медиаторы. Во взаимодействии метаболита с ферментом принимают участие как полярные группировки, так и гидрофобные. Поэтому при отборе новых соединений для изучения биологической активности необходимо в молекуле иметь сочетание полярных и гидрофобных групп. В качестве гидрофобной части – Alk, Alk(F) n , а также циклические соединения. Но гетероциклы кроме гидрофобной части имеют уже и заряд. В качестве полярных групп используют: OH; O-Alk, OAc, NH 2 ; NHAlk, N(Alk) 2 , NHAc, SO 2 NHR, COOH, C=O, COOR, CONR 1 R 2 , NO 2 , SH, полярные гидрофобные – Cl, Br, J, F. Эти группы, введенные в гидрофобную молекулу, часто придают соединению биологическую активность, и их называют фармакофорными группами.

Введение фармакофорных групп не должно быть беспорядочным. Желательно, чтобы гидрофобные участки и полярные группы располагались на определенном расстоянии. Тем самым они могут моделировать либо метаболит, либо природное лекарственное средство. Этот принцип подобия был заложен в синтезе местноанестезирующих препаратов – анестезина и новокаина. Природным продуктом, обладающим мощным анестезирующим действием, является кокаин. Однако использование наркотического средства далеко небезопасно. В данном случае моделирование структуры природного продукта привело к положительным результатам. Структуры соединений приведены на схеме:

Поиск таких лекарственных средств занял около двадцати лет.

Еще в 80-е гг. XX в. отбор БАС проводился на животных, при этом химику-синтетику требовалось для первичных испытаний нарабатывать десятки граммов соединения. Статистика показывает, что одно новое БАС удается найти при «слепом» синтезе среди 100 000 вновь синтезированных веществ. Для уменьшения затрат скрининг стали проводить на изолированных органах, а затем и на клетках. Причем количество нарабатываемого вещества сократилось до сотен миллиграммов. И, естественно, увеличилось количество изучаемых веществ. Противоопухолевая и противовирусная активность новых соединений в настоящее время изучается на клетках. Живые и убитые клетки при окрашивании имеют различную окраску. Чем больше находят мертвых клеток человеческого штамма злокачественной опухоли под действием испытуемого вещества, тем оно более активно.В институте рака Национального института здоровья США, испытания проводятся на 55 штаммах человеческих опухолей, адаптированных для роста в условиях in vitro. При изучении противовирусной активности клетки, зараженные вирусом, прибавляют к раствору препарата. Ведут подсчет живых клеток.

При исследовании активности вновь синтезированных соединений подлинная революция произошла благодаря успехам биотехнологии. Доступность биомакромолекул (ферментов, белков рецепторов, РНК и т. п.), помещенных на твердый носитель, позволяет с помощью измерения биолюминесценции определять их ингибирование или стимуляцию под действием нового вещества. В настоящее время испытывается in vitro в фирме «Байер» 20 000 новых соединений в год. При этом существенно возрастает роль химиков синтетиков, которые должны обеспечить массовую наработку новых соединений и билдинг-блоков. Возникла так называемая комбинаторная химия (принципы комбинаторной химии рассмотрены в отдельном разделе). Основой для выбора такого синтеза является компьютерный анализ баз данных, в т. ч. и по наличию фармакофорных групп в определенных положениях молекул. Для создания «библиотеки» новых соединений с помощью методов комбинаторной химии необходимо знать закономерности протекания химических реакций. Это является одной из задач данного курса.

Еще одним направлением поиска БАВ служит модификация уже известных лекарственных соединений. Целью изменения структуры ЛС является снижение побочного действия препарата, а также повышение его активности – увеличение терапевтического индекса I t . Определенную роль играет изучение количественной взаимосвязи структура – активность. В качестве одного из примеров можно привести использование метода Хэнча, основанного на определении или расчете по аддитивной схеме липофильности соединения. В качестве меры липофильности используют коэффициент распределения (Р) вещества в системе октанол – вода. В общем виде уравнение Хэнча можно представить следующим выражением

lg 1/c = a 0 + a 1 lgP – a 2 (lgP) 2 + a 3 s + a 4 E s

где с – любая экспериментальная величина, характеризующая биологическую активность; a i – постоянные, полученные при обработке экспериментальных данных; Р –коэффициент распределения октанол – вода (Р = С октанол /С вода, С – концентрация вещества в каждой из фаз), параметры s, E s отражают электронные и стерические параметры молекулы.

Анализ уравнения показывает, что lg 1/c = f lgP, т.е. кривая проходит через максимум, соответствующий веществу с наибольшей активностью. Уравнение в грубом приближении описывает две стадии действия ЛС:

1) транспорт к участку действия;

2) взаимодействие с биомакромолекулой.

В качестве примера можно привести уравнение, связывающее Р с противоопухолевой активностью нитрозоалкилмочевин:

lg 1/c = - 0,061(lgP) 2 + 0,038lgP + 1,31

Седативная активность барбитуратов, изученная на мышах, связана с липофильностью следующим уравнением:

lg 1/c = 0,928 + 1,763 lgP - 0,327(lgP) 2

Активность, изученная на кроликах, дает несколько другое соотношение:

lg 1/c = 0,602 + 2,221 lgP - 0,326(lgP) 2

Хотя коэффициенты в этих уравнениях разные, общая тенденция сохраняется. Уравнение Хэнча сыграло свою роль при разработке современных компьютерных программ отбора веществ для изучения их биологической активности. В результате скрининга были найдены рассмотренные препараты циметидин и фентоламин. Изучение их механизма действия привело к открытию a-адренорецепторов и Н 2 -рецепторов.

При планировании синтеза ряда новых веществ целесообразно задаваться определенной молекулярно-биологической гипотезой, т.е. приближаться к целенаправленному синтезу. После нахождения in vitro активности соединения обязательно проверяют действие соединения in vivo. На последующих стадиях к будущему препарату предъявляют требования:

1) высокая эффективность лечебного эффекта;

2) максимальная величина I t , минимальное побочное действие;

3) после оказания лечебного действия препарат должен инактивироваться и выводиться из организма;

4) препарат не должен вызывать неприятных ощущений (вкус, запах, внешний вид);

5) препарат должен быть стабильным, минимальный срок хранения препарата должен быть не менее двух лет.

Обычным требованием к синтетическому препарату, за немногими исключениями, является высокая чистота субстанции. Как правило, содержание основного вещества в субстанции должно быть не менее 98 – 99 %. Наличие примесей регламентируется Фармакопейной статьей. При изменении метода синтеза необходимо проверять препарат на биоэквивалентность с ранее применявшимся ЛС.

1.2.2. Разработка плана синтеза

Каждое лекарственное средство может быть синтезировано несколькими альтернативными методами с использованием различных видов исходных продуктов (сырья). Появление новых видов полупродуктов, реакций и технологических процессов может резко изменить метод получения даже известных препаратов. Поэтому необходимо наработать практику составления плана синтеза БАВ на основе знания теории прохождения химических процессов органического синтеза, его конкретных условий и особенностей технологического оформления.

При разработке плана синтеза имеются два основных подхода – синтетический и ретросинтетический. Первый предполагает обычный подход: исходя из известных видов сырья, наметить последовательность реакций. Вторым методом разработки альтернативных путей получения БАВ является ретросинтетический подход к планированию синтеза. Прежде всего для его освоения необходимо привести терминологию:

1. Этот знак Þ трансформация – мысленная операция расчленения молекулы при ретросинтетическом анализе, противоположная знаку реакции.

2. После расчленения молекулы на части возникают заряженные осколки Х + Y¯ - синтоны.

3. Частицам Х + и Y¯ необходимо подобрать реальное химическое соединение, в котором будут либо те же заряды, либо d + , d¯ - синтетические эквиваленты . Синтетический эквивалент – реальное химическое соединение, позволяющее ввести синтон в молекулу в процессе ее конструирования.

4. БАВ – целевое соединение.

Далее, при трансформации необходимо расставить заряды синтонов так, чтобы отрицательный заряд находился на атоме, имеющем более высокую электроотрицательность, а положительный на менее электроотрицательном. В качестве примера можно рассмотреть ретросинтетический анализ молекулы парацетамола.

При трансформации молекулы разрываем связь С-N. Отрицательный заряд остается на группе NH, а положительный – на ацетильной группе. Соответственно синтетическими эквивалентами будут п -аминофенол и уксусный ангидрид или хлористый ацетил. Синтетический подход к разработке плана синтеза показан на схеме. Технический п -аминофенол не годится для получения парацетамола, т. к. содержит до 5 % продуктов окисления и других примесей, а очистка экономически невыгодна. Для синтеза препарата необходимо использовать свежеприготовленный продукт. Он может быть получен восстановлением п -нитрозофенола или п -нитрофенола. Пока в промышленности используют восстановление п -нитрофенола (причины этого рассмотрены в разделе «Реакции нитрозирования»).

В свою очередь п -нитрофенол может быть синтезирован нитрованием фенола или гидролизом п -нитрохлорбензола. В случае нитрования фенола возникают технологические трудности из-за энергичного протекания реакции нитрования, сопровождающегося некоторым осмолением реакционной массы. Кроме того, велики энергозатраты на разделение о- и п -изомеров. Таким образом, наиболее рационально получать п -нитрофенол гидролизом нитрохлорбензола, который является промышленно производимым продуктом. Даже на этом простейшем примере видно, что для ретросинтетического анализа необходимо уверенное знание органических реакций, их механизма, представления об источниках сырья и его доступности. Возможности разработки технологии производства обусловлены условиями проведения реакций, аппаратурным оформлением процессов, вопросами максимального использования сырья, а также вопросами экономики и экологии.

После составления альтернативных планов получения препарата разрабатывают оптимальный метод промышленного синтеза (ОМПС). Разработка ОМПС требует учета следующих факторов:

1) минимальное количество стадий. Каждая стадия – это затраты времени и сырья, увеличение количества отходов. Синтез должен быть по возможности коротким. Желательно использовать реакции, которые осуществляются в одну стадию или, по крайней мере, не требуют выделения промежуточных продуктов;

2) выход на каждой стадии. В идеале выход должен быть количественным (реально – очень редко), но хотя бы максимально возможным. Желательно, чтобы выделение продукта было простым и доступным;

3) хемоселективность реакции. С практической точки зрения имеет исключительное значение проведение реакции по одному из нескольких реакционных центров исходного соединения (региоселективность) или получение одного из возможных стереоизомеров (стереоселективность). Учет этого требования помогает избежать кропотливой работы по разделению изомеров и уменьшает количество отходов производства;

4) условия реакции. Превращение должно протекать в легкодостижимых условиях и не должно сопровождаться использованием или выделением высокопожаро-, взрывоопасных либо токсичных веществ;

5) процесс не должен ни при каких условиях привести к экологической катастрофе;

6) побочные продукты процесса должны быть легко удаляемыми и в идеале должны быть используемы либо легко подвергаться обезвреживанию.

В реальных условиях производства сложность заключается в том, что учет всех этих факторов приводит к противоречивым результатам, и ОМПС становится неоднозначным. Технолог длжен отдать предпочтение тем методам, которые дают максимальный экономический эффект, но без ущерба экологии.

1.3. сырьевая база

химико-фармацевтической промышленности

Основные продукты, которые получают с помощью тонкого, основного, нефтеоргсинтеза, лесохимии, коксохимического и микробиологического производства.

Для планирования синтеза конкретного лекарственного препарата и технологического оформления процессов необходимо в первую очередь обратиться к литературе и выяснить состояние промышленной разработки в нашей стране и за рубежом. Вторым шагом является оценка имеющихся либо вновь разработанных альтернативных методов получения препарата с точки зрения использования различных видов сырья в каждом методе, его стоимость и доступность. Для примера: в синтезе препарата необходимо использовать п -нитрохлорбензол. Его производят на Березниковском химзаводе, Рубежанском химкомбинате (Украина) и фирме Merk (Германия). Стоимость 1 т продукта одинакова, но транспортные расходы весьма отличаются. К тому же необходимо оценить и надежность поставщика. Безусловно, самым надежным будет его производство на своем заводе, но стоимость крупнотоннажного производства, конечно же ниже, чем своего небольшого.

Основные отрасли промышленности, которые поставляют сырье для промышленного получения синтетических ЛС в химико-фармацевтической промышленности (ХФП):

1) химическая переработка каменного угля, нефти, газа, древесины;

2) выделение продуктов из сырья растительного и животного происхож-дения;

3) микробиологический синтез.

Рассмотрим более подробно каждый из источников.

В среднем на все исследования и разработки, необходимые для того, чтобы новый лекарственный препарат был доступен для пациентов, уходит более 12 лет и более 1 миллиарда евро.

— это рисковый бизнес. Большинство разрабатываемых соединений (около 98 %) так и не выходят на рынок. Так происходит, потому что при сравнении преимуществ и рисков (негативных побочных эффектов), обнаруживаемых в ходе разработки новых препаратов, сложно обнаружить превосходства в сравнении с уже имеющимися на рынке препаратами.

Процесс разработки нового лекарственного препарата можно представить в 10 шагах. Следующая статья описывает 1-й шаг. Предварительные исследования.

Описание процесса разработки медицинского препарата

Шаг 1: Предварительные исследования

Определение наличия «неудовлетворенной потребности». ». На этапе предварительного исследованиянаучные сотрудники в учебных заведениях (университетах) и участники отрасли (фармацевтические компании) проводят работу по изучению заболевания.

Неудовлетворенная потребность имеется тогда, когда для лечения определенного заболевания либо

• не имеется подходящих препаратов либо
• препарат имеется, но он вызывает у некоторых пациентов непереносимые , которые делают прием ими препарата невозможным.

В процессе исследований и разработки используется большое количество ресурсов и денежных средств. Бывает, что компании начинают работать над удовлетворением потребности только тогда, когда для этого есть коммерческое обоснование. Дело в том, что компаниям необходима прибыль от новых препаратов, чтобы покрыть расходы на их разработку и инвестировать средства в проекты, связанные с новыми лекарственными препаратами. Существует множество неудовлетворенных потребностей в новых препаратах, по которым в настоящее время не ведется никаких разработок. Европейскому законодательству это известно, и оно с помощью льгот и стимулов старается поощрять разработку препаратов для лечения более сложных заболеваний, например, редких и детских заболеваний.

Основные этапы разработки препаратов показаны на рисунке. Важным этапом является подача заявки на согласование препарата контрольно-надзорными органами и получение такого согласования. Его необходимо пройти до того, как препарат появляется на рынке (в продаже). Однако успешное согласование зависит не от компании-производителя.

Для каждого этапа разработки лекарственных препаратов требуется некое соглашение относительно финансовых средств (инвестиций) и людских ресурсов — это называется «инвестиционное решение». В дальнейшем необходимо изучить результаты каждого шага, прежде чем перейти к следующему. На протяжении всего процесса разработки повторяется схема «инвестиционное решение — работа — результат — инвестиционное решение» . Если результаты одного из шагов разработки оказываются неудовлетворительными, проект закрывается. В таких случаях финансовые и человеческие ресурсы используются в других проектах.

Справочная литература

1. Edwards, L., Fox, A., & Stonier, P. (Eds.). (2010). Principles and practice of pharmaceutical medicine (3rd ed.). Oxford: Wiley-Blackwell.

Приложения

• Информационный бюллетень Поиск новых препаратов
  Size: 1,247,915 bytes, Format: .docx
  Поиск новых препаратов. В этом информационном бюллетене описываются этапы поиска новых препаратов и процесс разработки, которые происходят до момента, когда вещество может испытываться на людях — от предварительного этапа (сбора информации о заболевании) до доклинических исследований на безопасность с использованием животных.

Вопрос1. Принципы изыскания новых лекарственных средств, пути внедрения их в медицинскую практику

Прогресс фармакологии характеризуется непрерывным поиском и созданием новых препаратов. Создание лекарств начинается с исследований химиков и фармакологов, творческое сотрудничество которых абсолютно необходимо при открытии новых препаратов. При этом поиск новых средств развивается по нескольким направлениям.

Основным путем является ХИМИЧЕСКИЙ синтез препаратов, который может реализоваться в виде НАПРАВЛЕННОГО синтеза или иметь ЭМПИРИЧЕСКИЙ путь. Если направленный синтез связан с воспроизведением биогенных веществ (инсулин, адреналин, норадреналин), созданием антиметаболитов (ПАБК-сульфаниламиды), модификацией молекул соединений с известной биологической активностью (изменение структуры ацетилхолина - ганглиоблокатор гигроний) и т. д., то эмпирический путь состоит или из случайных находок, либо поиска путем скрининга, то есть просеивания различных химических соединений на фармакологическую активность.

Одним из примеров эмпирических находок может быть приведен случай обранужения гипогликемического эффекта при использовании сульфаниламидов, что впоследствии привело к созданию сульфаниламидных синтетических перфоральных противодиабетических средств (бутамид, хлорпропамид).

Весьма трудоемок и другой вариант эмпирического пути создания лекарств - МЕТОД СКРИНИНГА. Однако он неизбежен, особенно если исследуется новый класс химических соединений, свойства которых, исходя из их структуры, трудно прогнозировать (малоэффективный путь). И здесь огромную роль в настоящее время играет компьютеризация научного поиска.

В настоящее время лекарственные средства получают главным образом посредством направленного химического синтеза, который может осуществляться а) путем подобия (введение дополнительных цепочек, радикалов) б) путем комплементарности, то есть соответствия каким-либо рецепторам тканей и органов.

В арсенале лекарственных средств, помимо синтетических препаратов, значительное место занимают препараты и индивидуальные вещества из ЛЕКАРСТВЕННОГО СЫРЬЯ растительного или животного происхождения, а также из различных минералов. Это прежде всего галеновы, новогаленовы препараты, алкалоиды, гликозиды. Так из опия получают морфин, кодеин, папаверин, из рауфльфии змеевидной - резерпин, из наперстянки - сердечные гликозиды - дигитоксин, дигоксин; из ряда эндокринных желез крупного рогатого скота - гормоны, иммуноактивные препараты (инсулин, тиреоидин, тактивин и т. д.).

Некоторые лекарственные средства являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов. Пример - антибиотики. Лекарственные вещества растительного, животного, микробного, грибкового происхождения часто служат основой для их синтеза, а также последующих химических превращений и получения полусинтетических и синтетических препаратов.

Набирают темпы создания лекарственных средств путем использования методов генной инженерии (инсулин и т. п.).

Новое лекарственное средство, пройдя через все эти "сита" (исследование фармактивности, фармакодинамики, фармакокинетики, изучение побочных эффектов, токсичности и т. д.) допускается на клинические испытания. Здесь используется метод "слепого контроля", эффект плацебо, метод двойного "слепого контроля", когда ни врач, ни больной не знает, когда это плацебо используется. Знает только специальная комиссия. Клинические испытания проводятся на людях, и во многих странах это осуществляется на добровольцах. Здесь, безусловно, возникает масса юридических, деонтологических, нравственных аспектов проблемы, которые требуют своей четкой разработки, регламентации и утверждения законов на данный счет.

Некоторые открытия в области фармакологии и их внедрение в медицинскую практику:

1865 г. – установлено влияние сердечных гликозидов на сердце

1879 г. – открытие нитроглицерина

1921 г. – открытие инсулина

1939 г. – открытие пенициллина

1942 г. – открытие первых противоопухолевых препаратов

1952 г. – открытие психотропных средств

1955 г. – оральные контрацептивы

1958 г. – первые в-адреноблокаторы

1987 г. – группа статинов (гиполипидемические средства)

1992 г. – ингибиторы АПФ

1994 г. – ингибиторы протонного насоса

вопрос2. . Мышечные релаксанты периферического действия (курареподобные средства).Классификация, механизм действия,фармакодинамика.Препараты: пипекурония бромид (ардуан), суксаметония йодид (дитилин), атракурий (тракриум), тубокурарин.Показания и противопоказания к применению. Меры помощи при передозировке.

Классификация:

1) Антидеполяризующие ср-ва:

Тубокурарина хлорид

Панкурония бромид

Пипекурония бромид

2) Деполяризующие ср-ва:

3) В-ва смешанного типа действия:

Диоксоний

1 .Антидеполяризующие препараты блокируют н-холинорецепторы и препятствуют деполяризующему действию ацетилхолина. Блокирующее действие на ионные каналы имеет второстепенное значение. Антидеполяризующие средства могут быть конкурентными и неконкурентными н-холиноблокаторами. Так, возможен истинный конкурентный антагонизм между курареподобным веществом (например, тубокурарином) и ацетилхолином по влиянию на н-холинорецепторы. Если на фоне нервно-мышечного блока, вызванного тубокурарином, в области н-холинорецепторов концевой пластинки значительно повысить концентрацию ацетилхолина, то это приведет к восстановлению нервно-мышечной передачи (конкурентно действующий ацетил-холин вытеснит связанный с холинорецепторами тубокурарин). Если при этом вновь повысить до определенных величин концентрацию тубокурарина, то снова наступит блокирующий эффект. Курареподобные средства, действующие по такому принципу, называют конкурентными. К препаратам конкурентного типа действия относятся также панкуроний (павулон), пипекуроний (ардуан). Кроме того, имеются препараты неконкурентного типа (например, престонал). В этом случае курареподобный препарат и ацетилхолин, по-видимому, реагируют с разными, но взаимосвязанными рецепторными субстратами концевой пластинки.

2. Деполяризующие средства (например, дитилин) возбуждают н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Вначале развитие деполяризации проявляется мышечными подергиваниями-фасцикуляциями (нервно-мышечная передача кратковременно облегчается). Через небольшой промежуток времени наступает миопаралитический эффект.

3. Отдельные курареподобные средства обладают смешанным типом действия (может быть сочетание деполяризующих и антидеполяризующих свойств). К этой группе относится диоксоний (деполяризующе-неконкурентный препарат). Сначала он вызывает кратковременную деполяризацию, которая сменяется недеполяризующим блоком.

По продолжительности миопаралитического действия курареподобные средства условно можно подразделить на три группы: короткого действия (5-10 мин)-дитилин, средней продолжительности (20-50 мин) - тубокурарин, пипекуроний, панкуроний.

Большинство курареподобных средств обладает высокой избирательностью действия в отношении нервно-мышечных синапсов. Вместе с тем они могут влиять и на другие звенья рефлекторной дуги. Ряд антидеполяризующих веществ обладает умеренной ганглиоблокирующей активностью (особенно тубокурарин), одним из проявлений которой является снижение артериального давления, а также угнетающим влиянием на н-холинорецепторы синока-ротидной зоны и мозгового слоя надпочечника. Для некоторых веществ (панкуроний) отмечено выраженное м-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии.

Тубокурарин и некоторые другие препараты могут стимулировать высвобождение гистамина, что сопровождается снижением артериального давления, повышением тонуса мышц бронхов.

Деполяризующие курареподобные средства оказывают определенное влияние на электролитный баланс. В результате деполяризации постсинаптичес-кой мембраны ионы калия выходят из скелетных мышц и содержание их в экстрацеллюлярной жидкости и плазме крови увеличивается. Это может быть причиной аритмий сердца.

Деполяризующие курареподобные вещества стимулируют аннулоспиральные окончания скелетных мышц. Это приводит к усилению афферентной импульсации в проприоцептивных волокнах и может вызывать угнетение моносинаптических рефлексов.

Курареподобные препараты, являющиеся четвертичными аммониевыми соединениями, плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому вводят их парентерально, обычно внутривенно.

Курареподобные препараты широко применяют в анестезиологии при проведении разнообразных хирургических вмешательств. Вызывая расслабление скелетных мышц, они значительно облегчают проведение многих операций на органах грудной и брюшной полостей, а также на верхних и нижних конечностях. Их применяют при интубации трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов и репозиции костных отломков. Кроме того, эти препараты иногда используют при лечении столбняка, при электросудорожной терапии.

Побочные эффекты курареподобных средств не носят угрожающего характера. Артериальное давление может снижаться (тубокурарин) и повышаться (дитилин). Для ряда препаратов типична тахикардия. Иногда возникают аритмии сердца (дитилин), бронхоспазм (тубокурарин), повышение внутриглазного давления (дитилин). Для деполяризующих веществ характерны мышечные боли. У лиц с генетически обусловленной недостаточностью холин-эстеразы плазмы крови дитилин может вызывать длительное апноэ (до 6-8 ч и более вместо обычных 5-10 мин).

Курареподобные средства следует применять с осторожностью при заболеваниях печени, почек, а также в старческом возрасте.

Следует помнить, что курареподобные средства угнетают или полностью выключают дыхание. Поэтому они могут быть использованы в медицинской практике только при наличии антагонистов и всех необходимых условий для проведения искусственного дыхания.

Вопрос3. Антиангинальные средства бета-адреноблокаторы, и блокаторы кальциевых каналов. Механизм антиангинального действия, фармакодинамика. Сравнительная характеристика – пропранолол (анаприлин), атенолол (тенормин), верапамил, (изоптин), нифедипин. Показания к назначению. Побочное действие.

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Данная группа средств в последние годы нашла широкое распространение для лечения целого ряда терапевтических заболеваний.

Различают неселективные бета-адреноблокаторы (тимолол, пропранолол, соталол, надолол, окспренолол, пиндолол и др.) и селективные бета-1-адреноблокаторы (метопролол, атенолол, ацебутолол и др.).

Терапевтическая активность этой группы препаратов при стенокардии обусловлена их способностью блокировать влияние симпатической нервной системы на сердце, что приводит к снижению его работы и уменьшению потребления миокардом кислорода.

АНАПРИЛИН (пропранолол, индерал, обзидан; таблетки по 0, 01 и 0, 04) - некардиоселективный бета-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности с непродолжительным действием. Анаприлин снижает все 4 функции сердца, прежде всего - сократимость миокарда. Максимально выраженный эффект наблюдается в течение 30-60 минут, терапевтический эффект, в связи с коротким периодом полувыведения (2, 5-3, 2 часа), длится 5-6 часов. Это означает что препарат следует принимать 4-5 раз в сутки. Анаприлин используют только для профилактики приступов стенокардии, исключительно при типичной ее форме, так как при вазоспастической форме стенокардии на фоне заблокированных бета-адренорецепторов, катехоламины будут усиливать спазм коронарных сосудов.

Побочные эффекты: снижение сократимости миокарда, брадикардия, АВ-блокады, бронхоспазм; тошнота, рвота, диарея, общая слабость, головокружение, иногда - аллергические реакции. Возможны явления депрессии. При одновременном применении сахароснижающих средств - опасность гипогликемии.

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ (БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ)

Значение кальция в выполнении организмом жизненно важных функций огромно. Кальций необходим для регуляции процессов возбуждения и торможения как в гладкой, так и в скелетной мускулатуре. Поступая из внешней среды или из внутриклеточного депо под действием различных стимулов, кальций взаимодействует с кальций-связывающими белками цитоплазмы, выполняющими роль регуляторов.

Для сердца и сосудов значение кальция несколько различно, что связано с преобладанием (в сердце или сосудах) специфичных кальцийсвязывающих белков. В миокардиоцитах имеется особый белок - тропонин (лейотонин), а в гладких миоцитах сосудов - особый термостабильный кальций-зависимый белок кальмодулин. В зависимости от того, действуют ли они в большей степени на тропонин или кальмодулин, одни блокаторы кальциевых каналов в большей степени влияют на сердце, а другие - на сосуды. Например, такой антагонист кальция как ВЕРАПАМИЛ в большей степени действует на сердце (очень важным является его антиаритмическое действие).

Антиангинальный эффект препаратов этой группы связан как с прямым их действием на миокард, так и, прежде всего, с влиянием на периферическую гемодинамику. Антагонисты кальция блокируют его поступление в гладкомышечную клетку, таким образом уменьшая ее способность к сокращению. Действие этих средств на коронарные сосуды характеризуется как антиспастическое, в результате коронарный кровоток увеличивается, а вследствие действия на периферические сосуды - снижается АД. Благодаря этому снижается постнагрузка на сердце, улучшается кровоток в зоне ишемии. Эти препараты уменьшают механическую работу сердца и потребность миокарда в кислороде, увеличивают количество коллатералей. При их использовании у больных уменьшается частота и интенсивность приступов стенокардии, повышается толерантность к физическим нагрузкам.

Наиболее часто с этой целью применяют нифедипин (синонимы: фенигидин, коринфар, кордафен, кордипин и др.; таб. по 0, 01). Эффект наступает через 15-20 минут и продолжается 4-6 часов. Препарат уступает нитроглицерину по силе антиангинального эффекта.

В отличие от верапамила препарат обладает слабой антиаритмической активностью, сильно снижает диастолическое давление. Особенно хорошо расслабляет коронарные сосуды при вазоспастической стенокардии. Вообще при этой форме стенокардии антагонисты кальция предпочтительнее. Кроме нифедипина для хронического лечения стенокардии используют созданные в 80-х годах производные нифедипина второго поколения: исрадипин (син.: ломир).

Данная группа препаратов дает незначительное количество побочных эффектов: снижение АД, головные боли, мышечная слабость, тошнота, запоры. Непрерывный прием препаратов в течение 2-3 месяцев ведет к развитию толерантности.

При стенокардии с брадикардией, используют производное эфедрина - ОКСИФЕДРИН (ильдамен, МИОФЕДРИН; таблетки по 0, 016). Препарат обладает частичной агонистической активностью по отношению к бета-1-рецепторам сердца, оказывает непосредственное коронарорасширяющее действие, повышает сократительную способность миокарда без избыточного увеличения потребности в кислороде. Другой подобный препарат НОНАХЛАЗИН, отечественного производства, выпускается в таблетках по 0, 03 - производное фенотиазина. Препарат обладает положительным инотропным эффектом и снижает тонус коронарных артерий.

При лечении больных со стенокардией находит применение и такой препарат как дипиридамол (курантил)- производное пиримидина. Этот препарат действует на микроциркуляцию крови в мелких сосудах, препятствуя агрегации тромбоцитов, увеличивает число коллатералей и интенсивность коллатерального кровотока, однако, может вызвать симптом "обкрадывания", особенно при внутривенном введении у больных с выраженным коронарным атеросклерозом, так как препарат вызывает расширение тех сосудов, которые не поражены склерозом. С другой стороны, этот препарат показан больным, у которых есть стенокардия, а также вследствие различных причин повышена свертываемость крови.

Средства типа валидола имеют рефлекторный тип действия. В состав этого препарата входит ментол (25% раствор ментола в ментоловом эфире изовалериановой кислоты). Является слабым антиангинальным средством, оказывает седативное действие и умеренный рефлекторный сосудорасширяющий эффект. Показан при легких формах стенокардии.

Билет 10

Каждое лекарственное средство до того, как начнет применяться в практической медицине должно пройти определенную процедуру изучения и регистрации, которая гарантировала бы, с одной стороны эффективность лекарства при лечении данной патологии, а с другой стороны – его безопасность.

Изучение лекарственного средства делится на два этапа: доклинический и клинический.

На доклиническом этапе происходит создание субстанции лекарственного вещества и испытание лекарственного препарата на животных с целью определения фармакологического профиля лекарства, определения острой и хронической токсичности, тератогенного (ненаследуемые дефекты в потомстве), мутагенного (наследуемые дефекты в потомстве) и канцерогенного действия (опухолевая трансформация клетки). Клинические испытания проводятся на добровольцах и делятся на три фазы. Первая фаза проводится на небольшом количестве здоровых людей и служит для определения безопасности препарата. Вторая фаза проводится на ограниченном числе пациентов (100-300 человек). Определяют переносимость терапевтических доз больным человеком и ожидаемые нежелательные эффекты. Третья фаза выполняется на большом числе пациентов (не менее 1.000-5.000 человек). Определяют степень выраженности терапевтического эффекта, уточняют нежелательные эффекты. При исследовании параллельно с группой принимающей исследуемое лекарство, набирается группа, которая получает стандартный препарат сравнения (позитивный контроль) или неактивный препарат, который внешне имитирует изучаемое лекарство (плацебо контроль). Это необходимо для того, чтобы исключить элемент самовнушения при лечении данным лекарством. При этом принимает ли пациент контрольный препарат или новое лекарство может не знать не только сам пациент, но и врач и даже руководитель исследования. Параллельно с началом продаж нового лекарства фармацевтический концерн организует четвертую фазу клинических испытаний (постмаркетинговые исследования). Цель этой фазы – выявить редко встречающиеся, но потенциально опасные нежелательные эффекты лекарства. Участниками этой фазы являются все практикующие врачи, которые назначают лекарство и пациенту, которые его применяют. При обнаружении серьезных недостатков лекарство может быть отозвано концерном. В целом процесс разработки нового лекарства занимает от 5 до 15 лет.

При проведении клинических испытаний возросли интенсивность общения и кооперация специалистов в области фундаментальной и клинической фармакологии, токсикологии, клинической медицины, генетики, молекулярной биологии, химии и биотехнологии.

Фармакокинетические и фармакодинамические параметры стали определять как на этапе доклинических фармакологических и токсикологических исследований, так и на стадии клинических испытаний. Выбор доз стал базироваться на оценке концентраций лекарственных средств и их метаболитов в организме. В арсенал токсикологии вошли исследования in vitro и эксперименты на трансгенных животных, позволившие приблизить модели заболеваний к реально существующим болезням человека.

В развитие фармакологии большой вклад внесли отечественные ученые. Иван Петрович Павлов (1849 - 1936) руководил экспериментальной лабораторией в клинике С. П. Боткина (1879 - 1890), заведовал кафедрой фармакологии в Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга (1890 -1895). До этого, в 1890 г., он был избран заведующим кафедрой фармакологии в Императорском Томском университете. Деятельность И. П. Павлова как фармаколога отличалась широким научным размахом, блестящей постановкой экспериментов и глубоким физиологическим анализом

фармакологических данных. Физиологические методы, созданные И. П. Павловым, позволили исследовать лечебное действие сердечных гликозидов (ландыш, горицвет, морозник) на сердце и кровообращение, установить механизм жаропонижающего эффекта антипирина, изучить влияние алкалоидов (пилокарпин, никотин, атропин, морфин), кислот, щелочей и горечей на пищеварение.

Гениальным завершением научного творчества И. П. Павлова стали работы по физиологии и фармакологии высшей нервной деятельности. С помощью метода условных рефлексов впервые был открыт механизм действия на ЦНС спирта этилового, бромидов, кофеина. В 1904 г. исследования И.П. Павлова были удостоены Нобелевской премии.

Николай Павлович Кравков (1865 - 1924) - общепризнанный основоположник современного этапа развития отечественной фармакологии, создатель большой научной школы, руководитель кафедры в Военно-медицинской академии (1899 - 1924). Он открыл новое экспериментально-патологическое направление в фармакологии, внедрил в экспериментальную практику метод изолированных органов, предложил и совместно с хирургом С. П. Федоровым осуществил в клинике внутривенный наркоз гедоналом. Н. П. Кравков является основателем отечественной промышленной токсикологии, эволюционной и сравнительной фармакологии, впервые изучал действие лекарственных средств на эндокринную систему. Двухтомное руководство Н. П. Кравкова "Основы фармакологии" издавалось 14 раз. В память о выдающемся ученом учреждены премия и медаль за работы, которые внесли значительный вклад в развитие фармакологии.

Ученики Н. П. Кравкова Сергей Викторович Аничков (1892 - 1981) и Василий Васильевич Закусов (1903-1986) провели фундаментальные исследования синаптотропных средств и препаратов, регулирующих функции ЦНС.

Прогрессивные направления в фармакологии создали М. П. Николаев (исследовал действие лекарственных средств при заболеваниях сердечно-сосудистой системы), В. И. Скворцов (изучал фармакологию синаптотропных и снотворных средств), Н. В. Вершинин (предложил для медицинской практики препараты сибирских лекарственных растений и полусинтетическую левовращающую камфору), А. И. Черкес (автор фундаментальных работ по токсикологии и биохимической фармакологии сердечных гликозидов), Н. В. Лазарев (разработал модели заболеваний для оценки действия лекарственных средств, крупный специалист в области промышленной токсикологии), А. В. Вальдман (создатель эффективных психотропных препаратов), М. Д. Машковский (создатель оригинальных антидепрессантов, автор популярного руководства по фармакотерапии для врачей), Е. М. Думенова (создала эффективные средства для лечения эпилепсии), А. С. Саратиков (предложил для клиники препараты камфоры, психостимуляторы-адаптогены, гепатотропные средства, индукторы интерферона).

Введение

Несмотря на достижения современной анестезии, продолжаются поиски менее опасных средств для наркоза, разработка различных вариантов многокомпонентного избирательного наркоза, позволяющего значительно уменьшить их токсичность и побочные отрицательные влияния.

Создание новых лекарственных веществ включает 6 стадий:

Создание лекарственного вещества с помощью компьютерного моделирования.

Лабораторный синтез.

Биоскрининг и доклинические испытания.

Клинические испытания.

Промышленное производство.

В последнее время компьютерное моделирование все более уверенно входит в практику технологии создания новых синтетических лекарственных веществ . Предварительно проведенный компьютерный скрининг экономит время, материалы и силы при аналоговом поиске лекарственных препаратов. В качестве объекта исследования выбран местноанестезирующий препарат дикаин, который имеет более высокий уровень токсичности в ряду своих аналогов, но при этом не заменим в глазной и оториноларингологической практике. Для снижения и сохранения или усиления местноанестезирующего эффекта разрабатываются композиционные составы, дополнительно содержащие противогистаминные средства, содержащих аминоблокаторы, адреналин.

Дикаин относится к классу сложных эфиров п -аминобензойной кислоты (β-диметиламиноэтиловый эфир п -бутиламинобензойной кислоты гидрохлорид) . Расстояние C -N в 2-аминоэтанольной группе определяет двухточечный контакт молекулы дикаина с рецептором через диполь-дипольное и ионное взаимодействие.

В основу модифицирования молекулы дикаина для создания новых анестетиков нами положен принцип введения химических группировок и фрагментов в существующий анестезиофор, которые усиливают взаимодействие вещества с биорецептором, снижают токсичность и дают метаболиты с положительным фармакодействием.

Исходя из этого нами предложены следующие варианты новых молекулярных структур:

В бензельное кольцо введена “облагораживающая” карбоксильная группа, диметиламиногруппа замещена на более фармакоактивную диэтиламиногруппу.

Алифатический н -бутильный радикал замещен на адреналиновый фрагмент.

Ароматическая основа п -аминобензойной кислоты замещена на никотиновую кислоту.

Бензольное кольцо замещено на пиперидиновое, характерное для эффективного анестетика промедол.

В работе выполнено компьютерное моделирование всех указанных структур с применением программы HyperChem . На последующих этапах компьютерного конструирования исследована биологическая активность новых анестетиков с применением программы PASS .

1. Обзор литературы

1.1 Лекарственные средства

Несмотря на огромный арсенал имеющихся лекарств, проблема изыскания новых высокоэффективных лекарственных средств остается актуальной. Это обусловлено отсутствием или недостаточной эффективностью лекарств для лечения некоторых заболеваний; наличие побочного действия некоторых лекарственных препаратов; ограничениями срока годности лекарственных препаратов; огромными сроками годности лекарственных препаратов или их лекарственных форм.

Создание каждого нового оригинального лекарственного вещества является результатом развития фундаментальных знаний и достижений медицинских, биологических, химических и других наук, проведения напряженных экспериментальных исследований, вложения крупных материальных затрат. Успехи современной фармакотерапии явились следствием глубоких теоретических исследований первичных механизмов гомеостаза, молекулярных основ патологических процессов, открытия и изучения физиологически активных соединений (гормоны, медиаторы, простагландины и др.) . Получению новых химиотерапевтических средств способствовали достижения в изучении первичных механизмов инфекционных процессов и биохимии микроорганизмов.

Лекарственное средство – однокомпонентный или комплексный состав, обладающий профилактической и лечебной эффективностью. Лекарственное вещество – индивидуальное химическое соединение, используемое в качестве лекарственного средства .

Лекарственная форма – физическое состояние лекарственного средства, удобное для применения .

Лекарственный препарат – дозированное лекарственное средство в адекватной для индивидуального применения лекарственной форме и оптимальным оформлением с приложением аннотации о его свойствах и использовании .

В настоящее время каждое потенциальное лекарственное вещество проходит 3 стадии изучения: фармацевтическую, фармакокинетическую и фармакодинамическую.

На фармацевтической стадии устанавливают наличие полезного действия лекарственного вещества, после чего оно подвергается доклиническому изучению других показателей. Прежде всего определяется острая токсичность, т.е. смертельная доза для 50% опытных животных. Затем выясняется субхроническая токсичность в условиях длительного (несколько месяцев) введения лекарственного вещества в терапевтических дозах. При этом наблюдают возможные побочные эффекты и патологические изменения всех систем организма: тератогенность, влияние на репродуктивность и иммунную систему, эмбриотоксичность, мутагенность, канцерогенность, аллергенность и другие вредные побочные действия. После этого этапа лекарственное средство может быть допущено к клиническим испытаниям.

На второй стадии - фармакокинетической - изучают судьбу лекарственного вещества в организме: пути его введения и всасывания, распределение в биожидкостях, проникновение через защитные барьеры, доступ к органу-мишени, пути и скорость биотрансформации пути выведения из организма (с мочой, калом, потом и дыханием).

На третьей - фармакодинамической - стадии изучаются проблемы распознавания лекарственного вещества (или его метаболитов) мишенями и их последующего взаимодействия. Мишенями могут служить органы, ткани, клетки, клеточные мембраны, ферменты, нуклеиновые кислоты, регуляторные молекулы (гормоны, витамины, нейромедиаторы и т.д.), а также биорецепторы. Рассматриваются вопросы структурной и стереоспецифичной комплементарности взаимодействующих структур, функционального и химического соответствия лекарственного вещества или метаболита его рецептору. Взаимодействие между лекарственным веществом и рецептором или акцептором, приводящее к активации (стимулированию) или дезактивации (ингибированию) биомишени и сопровождающееся ответом организма в целом, в основном обеспечивается за счет слабых связей – водородных, электростатических, ван-дер-ваальсовых, гидрофобных .

1.2 Создание и исследование новых лекарственных средств. Основное направление поиска

Создание новых лекарственных веществ оказалось возможным на основе достижений в области органической и фармацевтической химии, использования физико-химических методов, проведения технологических, биотехнологических и других исследований синтетических и природных соединений.

Общепринятым фундаментом создания теории целенаправленных поисков тех или иных групп лекарственных препаратов является установление связей между фармакологическим действием и физическими особенностями .

В настоящее время поиск новых лекарственных средств ведется по следующим основным направлениям.

1. Эмпирическое изучение того или иного вида фармакологической активности различных веществ, полученных химическим путем. В основе этого изучения лежит метод «проб и ошибок», при котором фармакологи берут существующие вещества и определяют с помощью набора фармакологических методик их принадлежность к той или иной фармакологической группе. Затем среди них отбирают наиболее активные вещества и устанавливают степень их фармакологической активности и токсичности по сравнению с существующими лекарственными средствами, которые используются в качестве стандарта.

2. Второе направление состоит в отборе соединений с одним определенным видом фармакологической активности. Это направление получило название направленного изыскания лекарственных средств.

Преимущество этой системы состоит в более быстром отборе фармакологически активных веществ, а недостатком является отсутствие выявления других, может быть весьма ценных видов фармакологической активности.

3. Следующее направление поиска – модификация структур существующих лекарственных средств. Этот путь поиска новых лекарственных средств является теперь весьма распространенным. Химики-синтетики заменяют в существующем соединении один радикал другим, вводят в состав исходной молекулы другие химические элементы или производят иные модификации. Этот путь позволяет увеличить активность лекарственного препарата, сделать его действие более избирательным, а также уменьшить нежелательные стороны действия и его токсичность .

Целенаправленный синтез лекарственных веществ означает поиск веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия на данный орган или ткань.

Для основного скелета искомого вещества могут быть выбраны также те классы химических соединений, к которым относятся естественные вещества, участвующие в осуществлении функций организма. Целенаправленный синтез фармакологических веществ труднее вести в новых химических классах соединений ввиду отсутствия необходимых первоначальных сведений о связи фармакологической активности со структурой вещества. В этом случае необходимы данные о пользе вещества или элемента.

Далее к избранному основному скелету вещества добавляют различные радикалы, которые будут способствовать растворению вещества в липидах и воде. Синтезируемую структуру целесообразно сделать растворимой одновременно и в воде, и в жирах с той целью, чтобы она могла всосаться в кровь, перейти из нее через гематотканевые барьеры в ткани и клетки и затем вступить в связь с клеточными мембранами или проникнуть через них внутрь клетки и соединиться с молекулами ядра и цитозоля .

Целенаправленный синтез лекарственных веществ становится удачным, когда удается найти такую структуру, которая по размеру, форме, пространственному положению, электронно-протонным свойствам и ряду других физико-химических показателей будет соответствовать живой структуре, подлежащей регулированию.

Целенаправленный синтез веществ преследует не только практическую цель - получение новых лекарственных веществ с нужными фармакологическими и биологическими свойствами, но и является одним из методов познания общих и частных закономерностей жизненных процессов. Для построения теоретических обобщений необходимо дальнейшее изучение всех физико-химических характеристик молекулы и выяснение решающих изменений в ее структуре, обусловливающих переход одного вида активности в другой.

Составление комбинированных препаратов является одним из наиболее эффективных путей поиска новых лекарственных средств. Принципы, на основе которых восставляются многокомпонентные лекарственные препараты могут быть различными и изменяются вместе с методологией фармакологии . Разработаны основные принципы и правила составления комбинированных средств.

Чаще всего в комбинированные средства включаются лекарственные вещества, которые оказывают действие на этиологию заболевания и основные звенья патогенеза болезни. В комбинированное средство обычно включаются лекарственные вещества в малых или средних дозах, если между ними существуют явления взаимного усиления действия (потенцирование или суммирование).

Комбинированные средства, составленные с учетом указанных рациональных принципов, отличаются тем, что они вызывают значительный лечебный эффект при отсутствии или минимуме отрицательных явлений. Последнее их свойство обусловлено введением малых доз отдельных ингредиентов. Существенное преимущество малых доз состоит и в том что они не нарушают естественных защитных или компенсаторных механизмов организма.

Комбинированные препараты составляются также и по принципу включения в них таких дополнительных ингредиентов, которые устраняют отрицательное действие основного вещества.

Комбинированные препараты составляются с включением различных корригирующих средств, устраняющих нежелательные свойства основных лекарственных веществ (запах, вкус, раздражение) или регулирующих скорость освобождения лекарственного вещества из лекарственной формы или скорость всасывания его в кровь.

Рациональное составление комбинированных средств позволяет целенаправленно увеличить фармакотерапевтический эффект и устранить или уменьшить возможные отрицательные стороны действия лекарственных средств на организм.

При комбинировании лекарственных средств отдельные компоненты должны быть совместимы между собой в физико-химическом, фармакодинамическом и фармакокинетическом отношениях .