Что такое армянская периодическая болезнь? Современные представления о периодической болезни и клинические рекомендации по диагностике и лечению.

Семейная средиземноморская лихорадка (FMF), или периодическая болезнь (ПБ) - это воспалительное заболевание, которое вызывает повторяющиеся эпизоды лихорадки, болезненное воспаление органов брюшной полости, легких и суставов.

Семейная средиземноморская лихорадка относится к наследственным заболеваниям.

Она обычно возникает у выходцев из района Средиземноморья и Кавказа - евреев, арабов, армян, турков и других народов. Это заболевание иногда встречается и у представителей совершенно других этнических групп.

Семейную средиземноморскую лихорадку обычно диагностируют еще в детстве. Лекарства от этой болезни пока нет, можно лишь облегчать симптомы, или даже предотвращать их появление.

Причины и факторы риска заболевания

Семейная средиземноморская лихорадка наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что заболеть может тот ребенок, у которого оба родителя являются носителями мутировавшего MEFV гена.

Главный фактор риска периодической болезни - это принадлежность к указанным этническим группам. Кроме того, мужчины заболевают средиземноморской лихорадкой несколько чаще, чем женщины.

Симптомы средиземноморской лихорадки

Приступы болезни обычно длятся несколько дней, и могут проявляться такими симптомами:

1. Внезапный жар (от 37,8 до 40,2С).
2. Приступы боли в груди.
3. Боли в животе.
4. Мышечные боли.
5. Воспаление и боль в суставах.
6. Запор, который сменяется диареей.
7. Красная сыпь на ногах, особенно под коленями.
8. У мужчин - отечная, воспаленная мошонка.

Приступы возникают без явной причины. Но некоторые люди отмечают, что приступы появляются после тяжелых физических нагрузок или стресса. Бессимптомные периоды болезни могут длиться от нескольких недель до нескольких месяцев.

В это время больные, как правило, чувствуют себя нормально.

Диагностика заболевания

После исключения других заболеваний, врач может поставить такой диагноз, основываясь на сочетании факторов:

1. Симптоматика.

Большинство признаков периодической болезни ничем не объясняются. Лихорадка, внезапные боли в животе, груди и суставах приходят и уходят, без каких-либо видимых причин. Боли в животе могут напоминать аппендицит, что также исключают. Через некоторое время симптомы повторяются.

2. Семейный анамнез.

Наличие похожих симптомов, или даже диагноза семейной средиземноморской лихорадки у родственников больного.

3. Национальность больного.

Семейная средиземноморская лихорадка чаще наблюдается у определенных народов - евреев, арабов, турков, армян, марокканцев, египтян, греков и итальянцев (народов Средиземноморья). Что касается евреев, то болезни подвержены даже те из них, чьи предки веками жили за пределами исторической родины - в России, Германии, Канаде и др..

4. Анализы крови.

Во время приступа у больного берут анализы крови, в которых можно выявить повышенный уровень маркеров воспаления, в том числе повышенное содержание лейкоцитов.

5. Генетический анализ.

В некоторых клиниках возможно проведение генетического анализа, который помогает выявить дефект гена, отвечающего за данную болезнь. Правда, даже на Западе врачи нечасто применяют этот анализ - он пока не выявляет всех возможных мутаций, связанных со средиземноморской лихорадкой.

Лечение семейной средиземноморской лихорадки

Колхицин - это сильнодействующий цитостатический препарат, используемый перорально (в виде таблеток). Некоторые больные со средиземноморской лихорадкой должны принимать Колхицин ежедневно, другим достаточно более редкого приема. Дозы препарата также существенно варьируют. Больные, которые могут чувствовать приближение приступа лихорадки, должны принять Колхицин при первых признаках - это поможет остановить обострение.

Прием Колхицина также понижает риск развития осложнений болезни, особенно амилоидоза. Правда, этот препарат вызывает довольно много побочных эффектов - мышечную слабость, онемение конечностей, нарушения состава крови и др..

Если же симптомы средиземноморской лихорадки не удается купировать Колхицином, то можно использовать такие варианты:

1. Альфа-интерферон.
2. Талидомид.
3. Анакинра.
4. Инфликсимаб.
5. Этанерцепт.

Последние варианты - это препараты новой группы, называемой ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО-альфа или TNF-alpha). Эти препараты начали применять недавно, и они доступны далеко не во всех странах (в Соединенных Штатах можно приобрести любой из них).

Интересно недавнее исследование, показавшее неожиданную эффективность антидепрессантов при обострениях периодической болезни. Речь идет о знаменитых препаратах из группы ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI). Эти препараты могут применяться у тех больных, которые не переносят Колхицин, но с меньшим успехом.

2. В случае, если Вы беременны, или планируете забеременеть, обязательно проконсультируйтесь с лечащим врачом. Он может пересмотреть схему лечения, и отменить препараты, которые небезопасны для плода. При беременности некоторые больные замечают, что частота и тяжесть обострений уменьшается. Не совсем ясно, почему так происходит. Возможно, гормональные изменения влияют на течение болезни.

3. Оптимизируйте свой рацион питания. Некоторые больные семейной средиземноморской лихорадкой отмечают, что приступы зависят от рациона питания. Следует перейти на диету с низким содержанием жиров, чтобы облегчить симптомы болезни. Кроме того, одним из побочных эффектов Колхицина является непереносимость лактозы, поэтому больные должны ограничить содержание лактозы в рационе.

Возможные осложнения болезни

Возможные осложнения включают:

1. Амилоидоз.

Это наиболее частое осложнение болезни, которую своевременно не лечили. При амилоидозе в органах больного откладывается амилоидный белок, что приводит к отказу одного органа за другим. Болезнь может приводить к смерти. Радикального способа лечения амилоидоза не существует.

2. Нефротический синдром.

Это тяжелое осложнение обычно относится к амилоидозу. При нефротическом синдроме фильтрующий аппарат (клубочки) почек поражается, и не может выполнять свои функции. У больных появляется избыток белка в моче. Это состояние ведет к образованию тромбов в почках (тромбоз почечных вен) и почечной недостаточности.

3. Артрит.

Хроническое воспаление суставов - обычное явление среди больных семейной средиземноморской лихорадкой. У большинства больных поражены коленные, тазобедренные, локтевые и некоторые другие, более мелкие суставы. Артрит обычно разрешается, не приводя к разрушению суставов.

4. Бесплодие.

Неконтролируемый воспалительный процесс может вызывать поражение репродуктивных органов. Около 30-35% женщин с периодической болезнью страдают бесплодием. Около 25% тех, кому удалось забеременеть, переживают выкидыши.

5. Общий дискомфорт.

Периодическая болезнь, сама по себе, может быть неприятным, болезненным состоянием, которое постоянно влияет на распорядок дня, понижает качество жизни. Иногда больным приходится принимать даже наркотические анальгетики, чтобы облегчить ежедневные страдания.

Константин Моканов

Проявляющееся периодически рецидивирующим серозитом и частым развитием амилоидоза. Встречается преимущественно у представителей народностей, предки которых жили в бассейне Средиземного моря, особенно у армян, евреев (чаще сефардов), арабов, независимо места их проживания. начинается, как правило, в детском и юношеском возрасте с одинаковой частотой у лиц мужского и женского пола.

Этиология недостаточно изучена. Предполагают наличие у больных врожденного метаболического, энзиматического дефекта, который влечет за собой нарушение иммунной и эндокринной систем, синтеза белков, протеолиза. Установлен аутосомно-рецессивный наследования болезни.

Патогенез рецидивирующего воспаления, которым характеризуются приступы П. б., связывают с дегрануляцией клеток. О генетически обусловленном нарушении клеточного метаболизма свидетельствует частое развитие при П. б. Амилоидоз а вне зависимости от длительности и тяжести течения П. б. Допускают существование двух генотипических проявлений. При первом генотипе болезнь длительно проявляется атаками серозита, затем может присоединиться . При втором генотипе амилоидоз развивается вначале, а впоследствии появляются приступы П. б. Наряду с этим встречаются случаи П. б. без амилоидоза и случаи, когда амилоидоз является единственным проявлением заболевания.

Патологическая анатомия при отсутствии амилоидоза не имеет специфических черт. Несмотря на хроническое течение П. б., грубые анатомические изменения отсутствуют. Во время приступа П. б. имеются все признаки асептического воспаления серозных оболочек, главным образом брюшины, плевры, синовиальных оболочек, в ряде случаев обнаруживается небольшой серозный . Возможны и повышенная сосудов, неспецифическая клеточная . Амилоидоз при его наличии носит характер с преимущественным поражением почек; по гистоиммуннохимическим свойствам близок к вторичному амилоидозу.

Клиническая картина и течение . В зависимости от преобладающей локализации проявлений выделяют четыре варианта П. б.: , торакальный, суставной и лихорадочный. вариант встречается наиболее часто и при развернутой картине характеризуется симптомами острого живота (Острый живот), что часто служит поводом для оперативного вмешательства в связи с подозрением на острый , острый или непроходимость тонкой кишки. В процессе операции обнаруживают лишь признаки поверхностного серозного перитонита и умеренный спаечный процесс. В отличие от острых хирургических заболеваний брюшной полости все симптомы исчезают спонтанно через 2-4 дня. В редких случаях, обычно после повторных операций, может развиться механическая , чему способствуют выраженная желудочно-кишечного тракта и желчных путей, обусловленная собственно П. б. и обнаруживаемая при рентгенологическом исследовании органов брюшной полости во время приступа болезни.

Торакальный вариант П. б., наблюдаемый реже. характеризуется воспалением плевры, которое возникает то в одной, то в другой половине грудной клетки, редко в обеих. Жалобы больного и данные обследования такие же, как при Плеврит е - сухом или с незначительным выпотом. Все признаки обострения болезни спонтанно исчезают через 3-7 дней.

Суставной вариант в виде рецидивирующего синовита проявляется артралгиями, моно- и полиартритом. Чаще поражаются голеностопные и коленные . Суставные атаки переносятся легче, чем приступы абдоминального и торакального вариантов П. б.; нередко они протекают при нормальной температуре тела. При затянувшихся артритах, длящихся более 2-3 недель, может наблюдаться преходящий .

Лихорадочный вариант П. б. характеризуется внезапными повышениями температуры тела; приступы заболевания напоминают малярийные. Они возникают редко, обычно в начале болезни, затем так же как суставные и торакальные атаки, могут полностью исчезнуть. лихорадочного варианта как самостоятельной клинической формы П. б. следует отличать лихорадку, сопровождающую атаки П. б. при других вариантах проявлений болезни. В последнем случае повышается вскоре или одновременно с появлением болей, иногда сопровождается ознобом, достигает различного уровня и снижается до нормальных цифр через 6-12, реже 24 ч .

Течение болезни хроническое, рецидивирующее, обычно доброкачественное. Обострения протекают стереотипно, отличаются лишь по тяжести и длительности. Независимо от частоты и выраженности приступов П. б. у 30-40% больных развивается амилоидоз, который приводит к почечной недостаточности (Почечная недостаточность).

Диагноз ставят на основании следующих критериев: 1) периодически возникающие короткие атаки болезни (абдоминальные, торакальные, суставные, лихорадочные), не связанные с определенным провоцирующим фактором, отличающиеся стереотипностью; 2) начало болезни в детском или юношеском возрасте, преимущественно среди определенных этнических групп; 3) нередкое обнаружение болезни у родственников; 4) частое развитие амилоидоза почек; лабораторные показатели в основном неспецифичны и отражают остроту воспалительной реакции или степень недостаточности почек. При первых проявлениях П. б. дифференциальная бывает трудной и основывается на тщательном исключении болезней со сходной симптоматикой. При повторных рецидивах болезни учитывают выше перечисленные критерии и то, что для П. б. характерно хорошее самочувствие больных в межприступный период и к любой терапии, в т.ч. антибиотиками и глюкокортикоидами.

Лечение до 70-х гг. было только симптоматическим. В 1972 г. появились сведения о возможности предупредить приступы П. б. приемом внутрь колхицина в суточной дозе от 1 до 2 мг . В дальнейшем подтвердилась профилактическая эффективность колхицина, а также его хорошая при длительном (практически всю ) приеме указанных доз как у взрослых, так и у детей. Механизм действия препарата полностью не ясен. В малых дозах он оказывает противовоспалительное действие, влияя на каждую из последовательных ступеней, ведущих к дегрануляции лейкоцитов, уменьшает сосудистую проницаемость, ингибирует простагландинов, а также тормозит развитие амилоидоза, действуя на внутриклеточный и экзоцитоз предшественников амилоида, на сборку амилоидных фибрилл.

Прогноз для жизни у больных П. б. без амилоидоза благоприятный. Частые приступы болезни могут быть причиной временной нетрудоспособности. Развитие амилоидоза приводит к инвалидности в связи с почечной недостаточностью (чаще до 40-летнего возраста). До применения колхицина 5- и 10-летняя выживаемость больных П. б. с амилоидозом (от начала протеинурии) составляла 48 и 24% соответственно. При лечении колхицином она увеличилась до 100%, а средняя выживаемость возросла до 16 лет. Колхицин эффективен независимо от стадии амилоидной нефропатии. Однако чем раньше начато , тем быстрее наступает положительный результат. Поэтому очень важно больных П. б. для раннего выявления лиц, нуждающихся в лечении колхицином прежде всего с целью профилактики амилоидоза.

Библиогр.: Айвазян А.А Периодическая болезнь, Ереван, 1982; Виноградова О.М. Периодическая болезнь. М., 1973.

1. Малая медицинская энциклопедия. - М.: Медицинская энциклопедия. 1991-96 гг. 2. Первая медицинская помощь. - М.: Большая Российская Энциклопедия. 1994 г. 3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. - М.: Советская энциклопедия. - 1982-1984 гг .

Смотреть что такое "Периодическая болезнь" в других словарях:

Наблюдающееся преимущественно в районе Средиземноморья хроническое заболевание человека (предполагается генетическая обусловленность) с различными проявлениями, характерной сменой обострений и ремиссий, частым развитием амилоидоза … Большой Энциклопедический словарь

Стиль этой статьи неэнциклопедичен или нарушает нормы русского языка. Статью следует исправить согласно стилистическим правилам Википедии … Википедия

Доброкачественный пароксизмальный перитонит, семейная средиземноморская лихорадка, рецидивирующее поверхностное асептическое воспаление серозных оболочек (брюшины плевры) с преобладанием экссудативной (см. Выпот) реакции. В подавляющем… … Большая советская энциклопедия

Наблюдающееся преимущественно в районе Средиземноморья хроническое заболевание человека (предполагается генетическая обусловленность) с различными проявлениями, характерной сменой обострений и ремиссий, частым развитием амилоидоза. * * *… … Энциклопедический словарь Медицинская энциклопедия

- (син.: Б. армянская, Б. периодическая семейная, Джейнуэя Мозенталя пароксизмальный синдром, лихорадка семейная средиземноморская, лихорадка шестидневная, перитонит пароксизмальный, перитонит периодический, полисерозит возвратный, полисерозит… … Большой медицинский словарь

См. Болезнь периодическая … Большой медицинский словарь

Сифилис Treponema pallidum, вызывающая сифилис МКБ 10 A50. A … Википедия

Периодическая болезнь (также ее называют «Армянская», «Ереванская») – нечасто встречаемая болезнь, которая передается по наследству. Характерными признаками являются рецидивы серозита и проявления амилоидоза органов. Чаще всего болезнь дебютирует ближе к тридцати годам. Диагностика этого заболевания сложная, лечение обычно заканчивается успехом.

Такое название, как «Семейная средиземноморская лихорадка» (ССЛ) заболевание получило из-за того, что чаще оно обнаруживается у людей, которые живут возле Средиземного моря. А именно у евреев, арабов, армян, турков, греков и итальянцев. Однако не стоит думать, что эта проблема существует только у определенной группы населения планеты. Она может поражать и жителей Кубы, Бельгии и других стран.

Чаще периодическая болезнь развивается у мужчин (приблизительное соотношение мужчины: женщины – 1,8:1).

Причины

Причиной периодической болезни является мутация гена в 16 или 19 хромосомах, которые отвечают за синтез белка (он снижает воспалительные реакции). После мутации белок видоизменяется и перестает выполнять свою основную, то есть противовоспалительную функцию. Это приводит к периодическим неконтролируемым воспалениям в зоне брюшной полости, в суставах и других местах.

Армянская болезнь обостряется под воздействием следующих факторов:

• Алкоголя.
• Изменение климата.
• Инфекционных болезней.
• Отравления.

Для обострений характерна периодичность, то есть, зависимость от сезона: чаще симптомы появляются в период между сезонами весна-лето, лето-осень.

Половина пациентов имеют неблагоприятный семейный анамнез – это означает, что болезнь передается от родителей.

Симптомы

В зависимости от совокупности симптомов выделяют несколько форм ереванской болезни, а именно: абдоминальная, торакальная, суставная, псевдомалярийная. Периодическая болезнь протекает с чередованием периодов приступов и спокойных периодов. Приступы могут длиться от часа до двух суток.

Приступ начинается с появления болезненных ощущений в области живота, появляется напряжение мышц брюшного пресса, ухудшается перистальтическая активность кишечника, нарушается пищеварение. Врач может констатировать наличие перитонита (воспалительный процесс в брюшной полости).

Кроме того, для заболевания характерно:

1. Лихорадочное состояние.
2. В анализах крови появляется ускорение СОЭ (скорость оседания эритроцитов) и лейкоцитов, что характерно для воспалительного процесса в организме.
3. В зависимости от присоединения воспаления других органов могут возникать боли в грудной полости (с признаками наличия воспалительной жидкости в плевральной полости – одышкой, сухим кашлем).
4. Появляются боли в суставах, их отек, малоподвижность (что является характерным симптомом для суставной формы).
5. Начинает прогрессировать амилоидоз в органах, что в дальнейшем может приводить к недостаточности этих органов (печеночной, почечной, дыхательной, сердечной).

Обострения возникают чаще с четкой периодичностью, например, раз в неделю. В спокойный период между приступами никаких симптомов не обнаруживается.

Периодическая болезнь может развиваться долго и незаметно.

Абдоминальный вариант

Абдоминальная форма болезни развивается чаще всего и проявляется симптомом острого живота (появляется острая боль в животе, нарушение перистальтики, запор, спазмы). Это приводит к раннему оперативному вмешательству. При операции устанавливают отсутствие первичного очага воспаления (аппендикса, желчного пузыря и т. п.). Дальше в течение нескольких дней наступает «выздоровление», симптомы исчезают.

Торакальный вариант

Торакальная форма развивается реже, чем предыдущая. Для этого варианта характерным считается воспаление плевры. В связи с этим больные жалуются на:

• Одышку.
• Боль в грудной клетке во время дыхания и движений.
• Кашель, чувство тяжести в груди.

Процесс может развиваться то в одной половине грудины, то в другой (сразу в обеих – очень редко). Спокойный период обычно наступает через пару дней – неделю.

Суставный вариант

Суставная форма проявляется из-за синовита (воспаления синовиальной оболочки сустава) артралгий (боли), артрита. Часто вовлекаются в процесс суставы нижних и верхних конечностей. То есть, затрагиваются голеностопные, коленные, тазобедренные, плечевые, локтевые, составы кистей. Намного реже заболевание поражает челюстные суставы.

Подозрение, что у пациента суставная форма армянской болезни возникает у врача, если присутствуют такие симптомы, как:

• Болезненность.
• Припухлость.
• Покраснение.
• Местное повышение температуры.
• Ограничение в движении.

Приступы также могут проходить без повышения температуры. Иногда они длятся около двух недель с постепенным переходом процесса в остеопороз.

Лихорадочный вариант

Приступы псевдомалярийной (лихорадочной) формы очень напоминают малярийные, от того и пошло это название. Проявляется резкими, внезапными лихорадками, при этом повышение температуры не сопровождается болями, как это бывает при других формах. Температура нормализируется на протяжении одних суток.

Диагностика

Диагностика сложная, потому как нет характерных маркеров для этого заболевания. Можно обнаружить неспецифические признаки воспалительного процесса. Например, в анализе крови:

• Лейкоцитоз.
• Ускорение СОЭ.
• Повышение C-реактивного белка.

В анализе мочи показывается повышение белка (больше 0,5 г/сутки) при развитии амилоидоза почек.

Диагноз ставят, если имеется совокупность таких признаков, как:

1. Лихорадка с болями.
2. Амилоидоз.
3. Периодическое возникновение кратковременного перитонита.
4. Эффективность колхицина.

К дополнительным критериям можно отнести:

• Периодическое возникновение артритов.
• Приступы возникают периодически, имеют характерные симптомы, длятся короткое время и не связаны с какими-либо факторами.
• Болезнь развивается в молодом возрасте.
• Если заболевание обнаруживается у родственников.
• Возникает амилоидоз почек (это можно подтвердить с помощью анализов мочи на белок и УЗД, КТ почек).

Также диагностика ереванской болезни может быть осуществлена рентгеном (применяется для выявления суставной формы и изменений в суставах). Делают КТ и УЗД паренхиматозных органов (печени, легких, почек, селезенки) для выявления амилоидоза и недостаточности в этих органах.

Для подтверждения диагноза можно провести генную диагностику. Этот метод лишь недавно начали использовать, но это не значит, что он неэффективен.

Лечение

Лечение периодической болезни обычно симптоматическое. Болевой синдром снимается при помощи анальгетиков (Анальгин, Промедол), нестероидных противовоспалительных препаратов (Парацетамол).

При суставной форме к основному лечению дополнительно применяют местные препараты для противовоспалительной и обезболивающей терапии (мази, крема):

• Диклофенак.
• Фастум гель.
• Быструмгель.
• Диклак.
• Ортофен.
• Индометациновая мазь.
• Кетонал гель.
• Диклак.
• Долобене.
• Финалгон.
• Дип релиф гель.
• Найз гель.

Редко назначают также обезболивающие группы опиоидов для снятия болевого приступа. Дело в том, что нужно очень осторожно их назначать из-за возможности возникновения привыкания.

В период приступов также назначаются противовоспалительная терапия, физиотерапевтические процедуры.

Необходимо помнить, что глюкокортикостероиды при армянской болезни неэффективны.

Колхицин

Уже давно доказана эффективность колхицина как средства для снижения частоты рецидивов приступов у больных с диагнозом «Периодическая болезнь». Его назначают на длительный период, принимать приходится малыми дозами (как правило, по 0,6 мг 2–3 раза на день, но дозировка может меняться врачом при необходимости).

Суть действия препарата в том, что он:

1. Оказывает противовоспалительное действие.
2. Снижает активность освобождения воспалительных активаторов с нейтрофилов.
3. Уменьшает проницаемость сосудов.
4. Снижает выделение простагландинов.
5. Также он способен тормозить развитие амилоидоза.

Нередко периоды приступов исчезают полностью, однако эффект достигается не всегда. Кроме того, необходимо быть осторожными с лечением колхицином, так он имеет серьезное токсическое действие.

Альтернативой колхицину могут быть: Интерферон-альфа (вводится подкожно), Празозин (принимается внутрь), однако их эффективность сейчас только исследуется.

Необходимо помнить, что любое лечение назначать может только врач, поэтому при первых же симптомах необходимо сразу же обращаться к доктору (терапевту, семейному врачу, ревматологу).

Семейная средиземноморская лихорадка трудно диагностируется. Кроме того, эффективное лечение, которое смогло бы предупредить появление новых приступов, на сегодняшний день пока не разработано.

Прогноз

Если в организме не развивается амилоидоз каких-то органов, то прогноз для жизни человека благоприятный.

Однако в случае амилоидоза (особенно почек) прогноз значительно ухудшается из-за развития почечной недостаточности, что способствует нарушению выведения токсических продуктов с организма. Таким образом, человек может умереть от интоксикации.

Избежать тяжелых последствий позволяет своевременная диагностика и лечение колхицином и другими препаратами.

Причины периодической болезни

Долгое время этиология и патогенез периодической болезни оставались неизвестными, лишь достижения современной генетики позволили больше узнать об этом заболевании. Наиболее часто причиной данной патологии являются мутации гена MEFV, расположенного на 16-й хромосоме. Ген кодирует белок под названием маренострин (другое название – пирин), который выполняет функции одного из центральных регуляторов воспалительной реакции и первичного иммунного ответа. Маренострин тормозит дегрануляцию нейтрофилов и угнетает их адгезивные свойства, тем самым ослабляя и ингибируя чрезмерную реакцию иммунной системы. При периодической болезни миссенс-мутации гена MEFV приводят к изменению структуры маренострина, тем самым нарушая его функции. Это снижает порог дегрануляции нейтрофилов, что облегчает развитие острых воспалительных реакций и формирует клиническую картину периодической болезни.

Кроме того, дефекты маренострина приводят к каскадным патологическим реакциям в иммунной системе и организме в целом. Значительно уменьшается активность ингибитора одного из компонентов системы комплемента – С5а. Последний постепенно накапливается в серозных оболочках, а при достижении высоких концентраций провоцирует бурную воспалительную реакцию. Это обстоятельство объясняет определенные свойства периодической болезни – преимущественное поражение серозных оболочек, а также сезонность заболевания (для накопления достаточных концентраций С5а необходимо несколько месяцев). В некоторых случаях для периодической болезни характерно также раннее развитие амилоидоза, однако его патогенез остается неясным.

Все вышеперечисленные процессы возникают при наличии у человека двух аллелей дефектного гена MEFV, то есть у гомозигот, так как периодическая болезнь является аутосомно-рецессивным заболеванием. Существует теория, согласно которой гетерозиготы из-за снижения ингибирования адгезивных свойств гранулоцитов обладают повышенной резистентностью к бактериальным инфекциям. Отчасти это может объяснить столь высокую встречаемость патологической формы гена и его носительства среди этносов средиземноморского региона. Кроме того, существуют указания, что некоторые формы периодической болезни обусловлены дефектом генов на 19-й хромосоме, однако точно идентифицировать их пока не удалось.

Классификация и симптомы периодической болезни

Клиническая картина периодической болезни отличается большим разнообразием, однако причины этого пока достоверно неизвестны – предполагается взаимосвязь между отдельными типами мутаций и формами заболевания. Удалось выяснить, что, например, амилоидоз, в среднем поражающий 30-35% больных, намного чаще возникает у арабов и турок, нежели у армян. Постоянным симптомом периодической болезни (наблюдается в 99% случаев) является выраженная лихорадка, которая не купируется традиционными жаропонижающими средствами и антибиотиками. В зависимости от клинической формы заболевания повышение температуры тела может сочетаться с другими проявлениями. На сегодняшний день выделяют четыре основные клинические формы периодической болезни: абдоминальную, торакальную, суставную и псевдомалярийную.

Абдоминальная форма периодической болезни характеризуется типичной картиной «острого живота» при перитоните, включает в себя резкое повышение температуры тела до 40-41 градуса, опоясывающие боли, ригидность мышц брюшной стенки, тошноту и рвоту. Такие проявления сохраняются на протяжении нескольких суток, после чего постепенно стихают. За это время более чем у половины больных периодической болезнью ошибочно диагностируется гнойный перитонит (на самом деле при данной патологии развивается асептическое воспаление брюшины), аппендицит, прободная язва желудка, производятся ненужные хирургические операции. Торакальная форма периодической болезни создает картину выпотного плеврита, который может иметь одно- или двухсторонний характер. Это приводит к болям в грудной клетке, затрудненному дыханию, одышке и другим типичным проявлениям гнойного или экссудативного плеврита, что также нередко становится причиной постановки ошибочного диагноза. Проявления торакальной формы периодической болезни постепенно стихают на протяжении 7-10 дней.

Суставная форма периодической болезни характеризуется развитием отеков и болезненности нескольких (реже – одного) суставов, резким покраснением кожи на пораженной области. Симптомы сохраняются на протяжении 2-4 недель, артралгия может наблюдаться в течение нескольких месяцев. При этом каких-либо постоянных нарушений в суставах (ограничение подвижности, контрактуры) при периодической болезни не возникает. Псевдомалярийная форма заболевания характеризуется приступами сильной лихорадки длительностью 3-7 дней, после чего температура тела больного приходит в норму. Никаких проявлений со стороны других органов на начальных этапах развития патологии при этом не определяется.

По данным медицинской статистики, изолированные клинические формы (абдоминальная, торакальная и другие) имеют место примерно в 20% случаев периодической болезни. Намного чаще встречается сочетание нескольких клинических типов патологии (торакальной и суставной, лихорадки на фоне абдоминальных симптомов). При отсутствии лечения периодической болезни примерно у трети больных развивается амилоидоз почек, который приводит к хронической почечной недостаточности и уремии. В 20% случаев на фоне вышеперечисленных проявлений могут отмечаться дерматологические симптомы: папулезная сыпь, крапивница, рожеподобное воспаление. Редко при периодической болезни развиваются асептические менингиты и перикардиты, а также воспаление яичек (орхит).

Диагностика и лечение периодической болезни

В ряде случаев диагностика периодической болезни может быть сопряжена со значительными сложностями по причине выраженности, и, в то же время, неспецифичности ее проявлений. Эта особенность заболевания может стать причиной диагностических ошибок с далеко идущими последствиями – так, при картине «острого живота» больным часто производят ненужные операции, при асептических плевритах и менингитах назначают высокие дозы антибиотиков. В случае артралгии и постановки неправильного диагноза (например, ревматоидный артрит) больному периодической болезнью могут назначать сильнодействующие иммуносупрессивные средства. Поэтому при наличии таких симптомов у пациентов, являющихся уроженцами средиземноморского региона, обязательно следует учитывать возможность наличия этого генетического заболевания.

В процессе диагностики периодической болезни используют данные изучения наследственного анамнеза больных и молекулярно-генетических анализов. Как правило, наследственный анамнез у таких пациентов отягощен (крайне редко встречаются спорадические формы), подобные проявления выявляются у предков или родственников. Окончательно подтвердить или опровергнуть наличие периодической болезни может врач-генетик посредством генетического исследования. Существует распространенная методика поиска наиболее часто встречающихся при этом заболевании мутаций гена MEFV – M694V и V726A, которые обуславливают более 75% всех случаев данной патологии. Однако более редкие дефекты MEFV могут остаться незамеченными – для их определения применяют секвенирование всей последовательности гена.

Лечение периодической болезни в основном симптоматическое. При выраженных болях в животе, груди, суставах применяют нестероидные противовоспалительные средства и другие анальгетики, в редких случаях (при болях, сопровождающих абдоминальную форму болезни) могут назначаться наркотические обезболивающие препараты. Гидроторакс при плеврите устраняют пункцией и назначением диуретических средств. Для профилактики приступов, снижения выраженности симптомов и общего улучшения состояния пациентов назначают длительный прием колхицина. При развитии почечной недостаточности из-за амилоидоза больным периодической болезнью рекомендуется регулярный гемодиализ.

Этиология и патогенез

Данное заболевание является довольно редким по своей сути. Патология наиболее распространена среди представителей мужского пола, причем ее первые признаки отмечаются уже в детстве и юности.

Появление периодической армянской болезни наследуется сугубо генетически, и за это «повинны» поломки генов у родителей ребенка. Они передают ему нарушенный кариотип с неправильным строением хромосом.

Некоторые гены, которые располагаются в них, несут в себе заведомо некорректную информацию. В данном случае, они нарушают обменные процессы и системную работу некоторых органов. Метаболизм особенно нарушается в серозных оболочках тканей, часто поражает сосуды.

Больной склонен к общим отечным явлениям, которые длительное время не покидают ткани его тела. Поражаются синовиальные оболочки суставов и повышается проницаемость сосудов. Поскольку у больного почти всегда присутствует отек, следствием его становится избыточное отложение в соединительной ткани продуктов патологического обмена.

Особенности диагностики

Еще один примечательный момент заключается в том, что проявления периодической болезни могут долгое время не давать о себе знать. Обычно она обнаруживается еще в детском и юношеском возрасте, но в ряде случаев, человек может быть ее бессимптомным носителем на протяжении многих лет.

С одной стороны – это хорошо, поскольку довольно острые и неприятные симптомы его не беспокоят. А с другой – плохо, поскольку периодическая болезнь требует, с позволения сказать, «привыкания». Пациент, который привык жить нормальной, здоровой жизнью, естественным образом не может перестроиться на новый ее ритм, осложненный постоянно рецидивирующим и прогрессирующим заболеванием.

Коварство данного заболевания заключается в трудности его обнаружения. Обычно врачи лечат патологию симптоматически, и долгое время не могут понять, с чем именно она связана. А поскольку армянская болезнь является достаточно редко встречающимся нарушением, на него думают в последнюю очередь.

Ввиду своей узкой распространенности, данная патология не вызывает к себе особого интереса со стороны ученых и медиков, а потому и сейчас, в век колоссально развитой медицины, считается недостаточно изученной. Ее терапия, как вы можете понять, также осложнена. Да и вылечить ее практически невозможно, как и любую другую геномную патологию или хромосомную аберрацию.

Главным этиологическим фактором появления болезни становятся генные мутации в 16-й и 19-й хромосомах. Если говорить о подобных аберрациях глубже, то их должны нести в своем наборе оба родителя, чтобы ребенок родился с такой патологией. Если же он наследовал только одну часть «нарушенной» пары хромосом, вторая, приобретенная от здорового родителя, будет успешно нейтрализовать и компенсировать ее на протяжении всей жизни.

Первые звоночки

Обычно первое проявление армянской болезни (если оно случается уже в зрелом возрасте)
возникает на фоне влияния неблагоприятных эндогенных и экзогенных факторов.

При этом происходит доброкачественное воспаление внутренних серозных оболочек. В этот период они начинают активно выделять и накапливать различные ферменты, медиаторы, тканевые белки.

На фоне этого развивается барьерный иммунный ответ организма на раздражение. Клеточные реакции также присутствуют.

Все происходящее сопровождается выраженным болевым синдромом, жаром, лихорадкой. В результате данного процесса в почечной ткани откладывается специфический амилоидный белок, избыток которого в органе ведет к одноименной болезни хронического типа.

Симптомов армянской болезни существует достаточно много, и они зависят от ее типа, формы и течения. Но не заметить их точно невозможно, поскольку они очень остры и специфичны. Зато с клинической картиной дела обстоят в корне иначе – врач подолгу не может определить причин таких проявлений и сопоставить их с более распространенными заболеваниями.

Как развивается периодическая болезнь?

Фаза атаки, или обострения, обычно длится несколько дней кряду. Самочувствие больного при этом является крайне слабым, болезненным и дискомфортным. Затем она сменяется фазой ремиссии, которая обычно продолжается не более 3-7 дней. В этот период пациент чувствует себя относительно хорошо. Однако за этим снова следует неминуемое обострение, которое способствует все большему и большему накапливанию амилоидного белка в почках. В связи с этим почечная ткань стремительно, и почти необратимо поражается.

Со временем у 25-40% населения, страдающего армянской болезнью, развивается хроническая почечная недостаточность, причем, если первопричина данного нарушения была обнаружена в детстве, летальный исход может случиться в возрасте моложе 40 лет.

Периодическая болезнь, а точнее, острая, атакующая ее фаза, имеет довольно своеобразные симптомы, на которые следует обратить пристальное внимание при первом же обнаружении.

Симптоматика и клиническая картина

Проявления армянской болезни выражены и специфичны для каждой «атакующей» фазы. После обнаружения расстройства, обострение наступает с завидной регулярностью, причем иногда его периодичность имеет тенденцию к сокращению. Проще говоря, интервалы ремиссии между обострениями могут сокращаться до 2-3 дней.

При обострении больной человек чувствует следующие симптомы:

• Выраженная лихорадка. У человека поднимается температура тела, причем ее показатель граничит с жаром. Нередко развивается малярийная форма такого симптома, при которой жар достигает 40 градусов по Цельсию по нескольку раз в сутки;
• Примерно у 85-95% всех пациентов преобладает абдоминальная форма обострения заболевания, которая сопровождается острым перитонитом. В этом случае больные госпитализируются в хирургическое отделение, где им оказывается чисто симптоматическое лечение. Некоторые пациенты переносят множество операций за всю свою жизнь;
• У 80% больных отмечается суставной тип болезни, при котором начинается острый артрит. Его проявления распространяются преимущественно на суставы – отмечается их сильное воспаление, гиперемия и гипертермия окружающих тканей. Также человек чувствует затруднение в обычных бытовых движениях и перемещениях;
• Торакальная форма периодической болезни отмечается у 30-60% всех больных. Она касается бронхо-легочной системы, и часто проявляется острыми плевритами. Также у пациента может возникать ощущение стойкого дискомфорта в области грудной клетки, затруднение дыхания, одышка и прочие симптомы со стороны органов дыхательной системы;
• Сочетание нескольких форм болезни протекает наиболее тяжело для самого пациента. При этом отмечается значительное увеличение селезенки в объемах, поражения и дисфункции лимфоузлов, нарушения в работе лимфатической системы;
• Иногда у больных наблюдаются застойные кожные высыпания, похожие на рожистые воспаления. При наиболее тяжелом течении заболевания может развиваться такое тяжелое осложнение, как асептический менингит.

Помимо отказа почек, армянская болезнь провоцирует непереносимость лактозы и ангедонию.

Важно знать, что спровоцировать обострение данного заболевания может прием алкоголя (особенно это касается тех, кто привык им злоупотреблять), климатические факторы, проживание в неблагоприятных экологических условиях, алиментарные (пищевые) интоксикации. У жителей России армянская болезнь достигает пика частоты обострений в период межсезонья (осенью и зимой). К сожалению, эффективного лечения армянской болезни на сегодняшний день не существует.

Все усилия лечащих медиков направляются преимущественно на симптоматическое купирование, а также общее улучшение качества жизни пациента. Также прогнозы терапии во многом зависят от того, какой формой патологии страдает больной.

Периодическая болезнь (ПБ), более известная в англоязычной литературе под названием Средиземноморская лихорадка, является древнейшим заболеванием. Первые наблюдения ПБ были описаны еще на закате средневековья. Так, H. Reimann указывает, что в 1629 г. Aubrey сообщил о своем страдании, которое проявлялось ознобом, тошнотой, рвотой, болями в животе, длящимися до полусуток и возникающими сначала каждые 2 недели, позже ежемесячно, один раз в 3 месяца, один раз в полгода .

Как самостоятельная нозологическая единица ПБ была выделена только в середине ХХ столетия. В 1948 г. H. Reimann на основании 6 наблюдений объединил общим термином “периодическая болезнь” ряд синдромов, включающих периодическую лихорадку, доброкачественный пароксизмальный перитонит, циклическую нейтропению и перемежающуюся артралгию . Основными критериями считали периодичность и доброкачественность течения. По этой причине понятие “периодическая болезнь” стало очень широким. Благодаря работам E. S):1–112. ohar и соавт. (1967) , а в нашей стране – О.М. Виноградовой (1964, 1973) , В.А. Аствацатрян и соавт. клиническая картина ПБ была очерчена более отчетливо. После открытия гена MEFV, мутации которого приводят к развитию клинических проявлений ПБ, были сформулированы окончательные критерии ПБ.

Тем не менее, сохраняет актуальность выделение особого обобщающего термина для всех периодических синдромов, клинические проявления и принципы диагностики которых сходны. Учитывая их наследственный характер, широко применяется термин семейные периодические лихорадки, которые, помимо ПБ, включают в себя криопиринопатии (семейная холодовая крапивница, синдром Макла-Уэллса, NOMID-CINCA синдром), гипериммуноглобулинемию D (дефицит мевалонаткиназы), TRAPS):1–112. (синдром, обусловленный мутацией гена рецептора к фактору некроза опухоли [ФНО]-α) и некоторые другие. Все эти заболевания характеризуются беспричинно повторяющимися приступами лихорадки в сочетании с воспалением кожи, серозных оболочек и суставов . В основе патогенеза ведущую роль играют генетически детерминированные нарушения врожденного иммунитета, а механизмы специфического иммунитета – гуморального, связанного с синтезом аутоантител, и Т-клеточного, не имеют значения .

Клиническое предположение о наличии этих синдромов может возникать преимущественно у молодых пациентов с приступами болей в животе, грудной клетке в сочетании с афтозным стоматитом, диареей при наличии подобных признаков у родственников (табл. 1) . Для оценки риска семейных периодических лихорадок предложен специальный индекс , автоматизированный расчет которого, предлагается на сайте Eurofever Project (https://www.printo.it/eurofever/index. asp). Паци ен там с высоким риском следует проводить генетическое тестирование для исключения семейных периодических лихорадок. У выходцев из Средиземно морья и Кавказа с непродолжительными приступами (менее 3 дней) в первую очередь следует исключать ПБ, у остальных пациентов с длительностью приступов до недели и эпизодами рвоты следует думать о дефиците мавалонаткиназы с развитием гипериммуноглобулинемии D, приступы длительностью более недели являются основанием для исключения TRAPS):1–112. (рис. 1). У пациентов с низким риском предлагается наблюдение за течением болезни с последующим повторным обсуждением показаний к генетическому исследованию на семейные периодические лихорадки.

Эпидемиология периодической болезни

Одним из признаков наследственной природы ПБ является этноассоциированный характер болезни – ее широкое распространение у народов, проживающих в бассейне Средиземного моря – армян, евреев-сефардов и, реже, арабов, турков, была показана разными авторами на больших группах больных. По данным О.М. Ви но градовой лица других национальностей среди больных ПБ встречались лишь в 2% случаев . Среди 86 носителей гена ПБ, наблюдавшихся J. S):1–112. amuels и соавт. , необычно высоким было число итальянцев и евреев-ашкенази. Однако и в этой группе 96% пациентов оказались представителями средиземноморской популяции. В группе из 150 больных ПБ, обследованных О.М. Виноградовой , 88,6% составили армяне. В последние годы эту болезнь на территории России широко диагностируют у азербайджанцев, представителей разных народов Северного Кавказа, имеются также отдельные наблюдения ПБ среди русских и украинцев, преимущественно жителей южных регионов России. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному пути. Это означает, что у родителей симптомы заболевания обычно отсутствуют, однако в больших семьях болезнь может проявиться у родных или двоюродных братьев/ сестер, дяди или дальнего родственника.

Ген, ответственный за ПБ, был клонирован в 1997 году и обозначен аббревиатурой MEFV (MEditerranean FEver) , в том же году были идентифицированы 8 основных мутаций гена. Ген MEFV располагается на коротком плече 16 хромосомы центромерно к гену гемоглобина- α, рядом с генами, ответственными за аутосомно-доминантный поликистоз почек и туберозный склероз . Показано, что среди евреев-сефардов, выходцев из Испании, частота носительства MEFV составляет от 1:16 до 1:8 (при распространенности ПБ в этой популяции от 1:250 до 1:1000) . Частота носительства среди евреев-ашкенази Южной Европы почти на 2 порядка ниже – 1:135 (при распространенности ПБ 1:73000). Частота носительства среди американских армян составляет 1:7 .

Причина сохранения в современной средиземноморской популяции высокой частоты носительства MEFV остается неясной, однако сочетание ее с многочисленностью аллелей MEFV может свидетельствовать в пользу благоприятных условий для естественного отбора гетерозигот-носителей этих аллелей, по аналогии с распространенностью гена серповидноклеточной анемии в эндемичных очагах малярии.

Клиническая картина и диагноз

Продуктом MEFV является белок пирин, или маренострин (от латинского Mare Nostrum – Средиземное море) . Одним из отличительных свойств пирина является наличие В30.2-домена. Кроме того, в молекуле пирина обнаружены 2 локуса потенциального связывания с ядром, а α-спиральный и В-box-домены могут обеспечивать взаимодействие с другими белками. Все выявленные в настоящее время мутации, ассоциирующиеся с ПБ, касаются изменений в В30.2-зоне пирина.

Экспрессия MEFV происходит почти исключительно в гранулоцитах и не наблюдается в лимфоцитах и моноцитах . Не обнаруживают экспрессию гена и в других тканях. Согласно основной в настоящее время рабочей гипотезе пирин является базовым регулятором воспалительного ответа нейтрофилов. Соответ ственно, структурные изменения в молекуле пирина могут изменить функцию контроля и способствовать постоянному провоспалительному потенциалу нейтрофилов.

Немутантный пирин ингибирует адапторный белок AS):1–112. C, который кроме участия в апоптозе формирует ядро инфламмасомного комплекса путем гомотипического взаимодействия с белком NLRP и каспазой, что ведет к активации интерлейкина (ИЛ)-1 β. Инфламма сома – макромолекулярная платформа в цитоплазме, устойчивая к внутриклеточным механизмам деградации белков и, в силу этого, способная обеспечить реализацию провоспалительной активности клетки. Суще ствует несколько разновидностей инфламмасом. При ПБ и других семейных периодических лихорадках основное значение придают инфламмасоме на основе белка NLRP3 – криопирина. В качестве основной причины развития ПБ рассматривают утрату ингибиторного эффекта мутантного пирина на AS):1–112. C и, как следствие, активацию каспазы-1 , либо формирование пирином собственной инфламмасомы . Однако роль мутаций домена B30.2 в развитии ПБ остается спорной; возможно, пирин может проявлять как про-,так и противовоспалительные свойства в зависимости от конкретных условий. Значение мутантного пирина в усилении секреции ИЛ-1 β при ПБ подтверждается купированием приступа ПБ при парентеральном введении ингибиторов ИЛ-1 .

Таким образом, в настоящее время несомненным диагностическим критерием ПБ является выявление гомозиготного носительства мутаций пирина. Однако у 20% больных клинические признаки ПБ развиваются при наличии только одной мутации. У таких пациентов сохраняют диагностическое значение клинические критерии болезни, в частности эффективность колхицина. Окончательный диагноз в этом случае может быть установлен только через 6-12 месяцев наблюдения за эффектом колхицина.

Важное значение имеет осмотр пациента во время периодических приступов заболевания, которые проявляются лихорадкой в сочетании с абдоминалгиями, торакалгиями, артралгиями и другими, более редкими, проявлениями. Указанные проявления могут возникать в различных сочетаниях или с разной периодичностью, обычно выделяют абдоминальный, торакальный, лихорадочный, реже суставной варианты ПБ.

Болезнь возникает преимущественно в детском или юношеском возрасте, чаще у мужчин, и характеризуется хроническим течением с обострениями и ремиссиями, возникающими от разнообразных причин и через различные сроки. Между приступами болезненные проявления отсутствуют, а во время приступа болезни многие пациенты сохраняют работоспособность. Приступы продолжаются от 12 ч до 3 суток, а затем самостоятельно разрешаются. Продолжительность межприступного периода у одного и того же пациента составляет от нескольких дней до нескольких месяцев, иногда приступы следуют один за другим с промежутками в 1-3 дня, но возможны и длительные ремиссии до нескольких лет. Характерный признак болезни, имеющий диагностическое значение, – стереотипность приступов. Пациенту, как правило, без труда удается отличить боль и лихорадку, вызванные приступом болезни, от подобных симптомов другого генеза.

Лихорадка, которая у нелеченных больных, как правило, достигает высоких значений и сопровождается потрясающими ознобами, является практически постоянным симптомом приступа. Выделение особой лихорадочной формы болезни обосновывается тем, что другие симптомы, включая абдоминалгии, встречаются реже. Однако В.М. Арутюнян и соавт. полагают, что острый асептический серозит, хотя бы и кратковременный, является облигатным проявлением болезни, в связи с чем нецелесообразно расширять классификацию болезни за счет лихорадочной и суставной форм, а достаточно ограничиться тремя формами – абдоминальной, торакальной и смешанной .

Абдоминальный вариант наблюдается у 91% больных . В основе абдоминального варианта ПБ лежит рецидивирующее доброкачественное воспаление серозной оболочки брюшной полости с преобладанием экссудативной реакции над пролиферативной, что подтверждается малым количеством спаек, несмотря на частоту приступов. В воспалительный процесс вовлекаются брыжейка, серозная оболочка кишки, печени, селезенки, диафрагмы. Абдоминалгии обычно сопровождаются симптомами раздражения брюшины и вялой перистальтикой, что наряду с лихорадкой и лейкоцитозом периферической крови создает существенные дифференциально-диагностические сложности и ведет к необоснованной лапаротомии.

Торакальный вариант, в основе которого лежит асептический плеврит, наблюдается у 57% пациентов . При рентгеноскопии грудной клетки во время приступа отмечают ограничение подвижности купола диафрагмы, небольшой выпот в синусе над диафрагмой, реже дисковидные ателектазы, все эти явления затем полностью исчезают, но у трети больных возникают спайки.

Артрит и артралгии развиваются у 45% больных , очень редко как единственное проявление болезни. Суставные проявления имеют характер летучих артралгий, моноартрита, реже полиартрита, чаще вовлекаются коленные и голеностопные суставы. По окончании приступа эти явления полностью исчезают, не оставляя пролиферативных изменений. Ревматоид ный фактор, антистрептококковые антитела не определяются.

Редко (13%) встречается рожеподобная эритема в виде болезненных плотноватых пятен диаметром 10-15 см обычно в области голеностопных суставов .

Самым тяжелым осложнением является АА-амилоидоз, строящийся из циркулирующего белка-предшественника S):1–112. AA, близкого С-реактивному белку. Частота амилоидоза значительно отличается по данным разных авторов. О.М. Виноградова на примере популяции бывшего СССР указывает частоту амилоидоза 41,3%. Аме риканские авторы, обследовавшие популяцию армян, проживающих в США, сообщают о низкой частоте амилоидоза – 2% . В любом случае, прогноз болезни определяется наличием и тяжестью амилоидоза. Клинические проявления амилоидоза характерны для АА-типа, при котором основным органом-мишенью являются почки. В течении амилоидной нефропатии обычно удается выделить три стадии – протеинурическую, нефротическую и стадию почечной недостаточности. Особенностью амилоидоза является сохранение высокой протеинурии на стадии хронической почечной недостаточности . Нелеченный ААамилоидоз в рамках ПБ обычно прогрессирует быстрее, чем при других воспалительных заболеваниях: 5- и 10летняя выживаемость составляет соответственно 48% и 24%, соответственно, а при вторичном АА-амилоидозе другой этиологии – 77% и 44% .

Широко распространено мнение о наследственном характере амилоидоза при ПБ. Так, у больных ПБ с отягощенным по амилоидозу семейным анамнезом риск амилоидоза увеличивается в 6 раз . Описан так называемый фенотип II ПБ (некоторые исследователи ставят под сомнение наличие фенотипа II, учитывая его исключительную редкость ), при котором клинически выраженных приступов не бывает, однако развивается АА-амилоидоз. При этом у родственников нередко регистрируется клиника несомненной ПБ.

Благодаря обнаружению в последние годы гена ПБ и его продукта – белка пирина показаны различные механизмы наследования ПБ и АА-амилоидоза. Пирин непосредственно не участвует в метаболизме S):1–112. AA, а гены обоих белков располагаются в разных хромосомах (гены S):1–112. AA обнаружены в 11 хромосоме). Таким образом, ПБ в настоящее время, подобно другим хроническим воспалительным процессам, рассматривают в качестве пускового фактора вторичного АА-амилоидоза.

У больных ПБ описаны единичные наблюдения асептического менингита, перикардита, миалгий, узелкового полиартериита, гломерулонефрита, пурпуры Шенлейн-Геноха, клиническое значение которых не вполне ясно . Спленомегалия, как правило, сопутствует амилоидозу .

Оценка активности аутовоспалительных заболеваний

Первая попытка создания критериев активности аутовоспалительных заболеваний была предпринята группой ученых из Клиники Шиба (Израиль) в отношении ПБ . В разработанной ими шкале учитываются возраст на момент начала заболевания, частота приступов, наличие артритов, рожеподобной эритемы и доза колхицина, необходимая для достижения ремиссии болезни. В 2005 г. ученые из той же клиники провели дополнительное исследование, в котором показали недостаточность этой шкалы для корректной оценки активности болезни . С использованием статистических методов были разработаны новые критерии тяжести ПБ (модифицированные критерии Тель Хашомер), которые отличаются для больных, принимающих и не принимающих колхицин .

Эксперты рабочих групп EUROFEVER и EUROTRAPS):1–112. попытались разработать единые критерии активности семейных периодических лихорадок с использованием дельфийского метода и метода номинальных групп . Для каждого заболевания были выделены симптомы, которые, по мнению экспертов и опрошенных больных, свидетельствуют о его высокой активности. В опроснике для больных содержатся ежедневные сведения о наличии и выраженности симптомов в баллах. По завершении месяца сумма баллов делится на количество дней в месяце (30 или 31): максимальной активности соответствует 13 баллов для криопиринопатий и 16 баллов для ПБ, HIDS):1–112. и TRAPS):1–112.

В 2014 г. был завершен второй этап данного исследования . Эксперты пришли к заключению, что шкала только с 2 возможными значениями для каждого признака (да/нет – 0/1 балл) проще и удобнее в применении, не отличается от изначально предложенной по чувствительности и специфичности и может быть универсальной системой оценки активности ПБ, криопиринопатий, TRAPS):1–112. и HIDS):1–112. . Оптимальный период ведения дневника, по мнению авторов исследования, составляет 3 месяца для ПБ и HIDS):1–112. , несколько меньше для криопиринопатий и больше для TRAPS):1–112. . Вне зависимости от длительности наблюдения общее число баллов делится на количество месяцев. К недостаткам предложенного метода относят необходимость длительного наблюдения, а также возможную субъективную оценку выраженности симптомов больными.

Традиционными методами подтверждения воспалительной природы заболевания и оценки его активности являются подсчет лейкоцитов крови и измерение показателей острофазового воспаления – СОЭ, уровня С-реактивного белка (СРБ), фибриногена и других.

Нередко при аутовоспалительных заболеваниях развивается анемия, как правило, нормохромная нормоцитарная, которая является следствием хронического воспаления (анемия хронических заболеваний). Веду щую роль в ее патогенезе играют провоспалительные цитокины – ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и интерферон-g . Так, ФНО-α снижает эритропоэз за счет непосредственного блокирующего действия на рост эритроидных клеток-предшественниц и активации их апоптоза в костном мозге . ИЛ-6 также подавляет костномозговую пролиферацию эритроидных клеток-предшественниц, снижает синтез эритропоэтина, через стимуляцию печеночной продукции гепсидина блокирует макрофагальное депо железа и его абсорбцию энтероцитами .

В последнее время исследователи стали уделять внимание новому показателю активности воспаления – отношению нейтрофилы/лимфоциты – ОНЛ (в норме оно равно 0,78-3,53 с медианой 1,65) . Это надежный маркер, который может быть легко определен по результату клинического анализа крови. В настоящее время показана способность этого показателя отражать активность воспаления при ПБ. А. Ahsen и соавт. определяли ОНЛ и концентрацию СРБ у 62 больных ПБ в стадии ремиссии и 41 здорового человека . Как ОНЛ, так и концентрация СРБ у больных с ремиссией ПБ были выше, чем у здоровых людей. Отмечена умеренная корреляция между этими параметрами (r=0,449, p<0,001). Кроме того, ОНЛ было выше у носителей мутации M694V. Таким образом, ОНЛ можно рассматривать в качестве альтернативы СРБ при диагностике активного воспаления. В другом исследовании было выявлено значительное повышение ОНЛ во время приступа ПБ , однако статистически значимых различий его уровня между больными с ремиссией ПБ, достигнутой вследствие лечения колхицином, и здоровыми людьми не отмечено . Таким образом, данный показатель хорошо отражает активность воспаления во время приступа ПБ, но его способность выявлять субклиническую активность воспаления остается сомнительной, особенно у больных, принимающих колхицин, который подавляет хемотаксис нейтрофилов и снижает стимулирующее действие цитокинов на клетки костного мозга .

Поскольку аутовоспалительные заболевания нередко осложняются развитием вторичного АА-амилоидоза, особое значение приобретает оценка другого маркера острой фазы воспаления – S):1–112. AA, отложение которого в тканях является необходимым условием АА-амилоидогенеза . Снижение концентрации S):1–112. AA ниже 10 мг/л свидетельствует о контроле активности аутовоспалительных заболеваний (ПБ, криопиринопатии, TRAPS):1–112.) и, следовательно, снижении риска развития и прогрессирования АА-амилоидоза .

А. Duzova и соавт. сравнили эффективность опре деления S):1–112. AA в оценке “остаточного” воспаления по сравнению с другими показателями острой фазы – СОЭ, СРБ, фибриногеном и ферритином. Повышенная концентрация S):1–112. AA при отсутствии увеличения других показателей была выявлена более чем у 5% больных с клинической ремиссией ПБ, что указывает на более высокую чувствительность S):1–112. AA в диагностике субклинического воспаления.

Активность воспаления можно оценивать также по концентрации различных про- и противовоспали тельных цитокинов. Однако многие цитокины харак теризуются коротким периодом полужизни из-за связывания с мембранным или растворимым рецептором, снижения высвобождения нейтрофилами или моноцитами при наличии мутаций, в связи с чем концентрация цитокинов может повышаться только на самом раннем этапе воспалительного ответа и возвращаться к норме ко времени развития клинических симптомов заболевания .

В последние несколько лет появились данные о способности белка S):1–112. 100A12 (EN-RAGE; кальгранулин C) эффективно отражать активность аутовоспаления с его ведущим звеном – активацией нейтрофила. Этот белок относится к семейству S):1–112. 100 кальций-связывающих белков и может указывать на нейтрофильный патогенез воспаления. Белок S):1–112. 100A12 выполняет функции аларминов : обеспечивает хемотаксис моноцитов и тучных клеток в очаг воспаления , инициирует провоспалительный каскад в клетках эндотелия, макрофагах и лимфоцитах, увеличивает молекулярную адгезию нейтрофилов к фибриногену и фибронектину и адгезию моноцитов к клеткам эндотелия in vitro .

Нами была изучена информативность этого показателя в диагностике аутовоспалительных заболеваний. Мы сравнили группу больных (n=46) с различными аутовоспалительными заболеваниями (34 – с ПБ и 12 – с другими семейными периодическими лихорадками – синдромом Макла-Уэллса, NOMID/CINCA и TRAPS):1–112.) с сопоставимой по численности группой больных аутоиммунными заболеваниями (n=45), в том числе АНЦА-ассоциированными васкулитами (n=22) и ревматоидным артритом (n=16). Между группами не было различий по полу и возрасту. Среди изученных больных выделяли подгруппы пациентов с высокой клинической активностью и ремиссией.

У больных с активным течением ПБ и других семейных периодических лихорадок отмечены более высокие уровни традиционных показателей воспаления – лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, СОЭ, СРБ и фибриногена, по сравнению с больными, имеющими ремиссию заболевания. Однако наблюдаемые различия нередко оставались в пределах референсных значений и, следовательно, изученные показатели не могли корректно отражать активность воспаления, причем традиционные маркеры воспаления изменялись приблизительно одинаково как при аутовоспалении, так и при аутоиммунных процессах.

Реактивность S):1–112. 100A12 в сыворотке больных была существенно выше, чем стандартных маркеров воспаления. У больных ПБ с активным течением средняя концентрация S):1–112. 100A12 была почти в 3 раза выше (р=0,000059), чем у больных с ремиссией заболевания. Концентрация этого маркера в сыворотке достоверно снижалась после достижения видимого клинического эффекта терапии колхицином. Однако, даже в условиях клинической ремиссии ПБ сывороточная концентрация S):1–112. 100A12 превышала норму (120 нг/мл ) у всех наблюдаемых больных, что свидетельствует в пользу сохранения у этих больных остаточной активности воспаления и при отсутствии клинических проявлений. Таким образом, S):1–112. 100A12 имеет преимущество перед стандартными воспалительными маркерами по чувствительности к субклинической остаточной активности воспаления. К такому же выводу пришли А. Duzova и соавт. , заключив что чувствительность традиционных показателей воспаления достаточна лишь для оценки воспаления в период активности ПБ.

Выявление сохраняющейся субклинической активности воспаления при ПБ чрезвычайно важно, так как она является основной причиной развития и прогрессирования осложнений, в первую очередь, вторичного АА-амилоидоза. По-видимому, уровень S):1–112. 100A12 в крови особенно чувствителен к эффектам колхицина, так как препарат, блокируя систему микротрубочек нейтрофила, подавляет также секрецию S):1–112. 100A12, зависимую от этой системы. Патогенетический смысл этого процесса заключается также в том, что состояние системы микротрубочек определяет реализацию главного механизма повреждения ткани, связанного с выделением нейтрофилами перекисных соединений (“респираторный взрыв”). Таким образом, уровень S):1–112. 100A12 прямо отражает выраженность нейтрофильной агрессии и одновременно является индикатором полноты колхицин-зависимой блокады нейтрофила. В связи с этим по сывороточному уровню S):1–112. 100A12 можно предсказать вероятность прогрессирования амилоидоза: по данным нашего исследования у больных с прогрессирующим течением амилоидной нефропатии уровень S):1–112. 100A12 был значительно выше (р=0,039), чем у больных с медленным темпом прогрессирования.

Изменение концентрации S):1–112. 100A12 в крови позволяет не только оценить активность аутовоспаления, но и одновременно выявить роль нейтрофила в его реализации, а уровни S):1–112. 100A12 в период приступа ПБ, по-видимому, являются биохимическим эквивалентом нетоза. Высокие значения S):1–112. 100A12, характерные практически исключительно для ПБ, позволяют учитывать данный параметр при проведении дифференциальной диагностики. Концентрация S):1–112. 100A12 была ниже у больных с криопиринопатиями и TRAPS):1–112. по сравнению с больными ПБ (p=0,00014). Эти различия сохранялись и при разделении больных по активности заболеваний. Повидимому, при криопиринопатиях и TRAPS):1–112. , в отличие от ПБ, основную роль играют мак рофаги, а нейтрофил выполняет вспомогательную функцию, что проявляется менее значительным повышением концентрации S):1–112. 100A12. Тем не менее, при криопиринопатиях и TRAPS):1–112. уровень S):1–112. 100A12 также позволяет эффективно (р=0,00085) оценивать активность аутовоспаления, снижаясь в фазу ремиссии. У больных с активными аутоиммунными заболеваниями концентрация S):1–112. 100A12 также была заметно выше (p=0,0000000019), чем в ремиссию, однако не достигала значений, характерных для аутовоспалительных заболеваний. Таким образом, S):1–112. 100A12 является эффективным маркером для дифференцирования аутовоспалительных и аутоиммунных механизмов воспаления.

Лечение периодической болезни

Несмотря на наследственный характер ПБ в настоящее время существуют эффективные методы ее лечения. С 1970 г. в практику вошел колхицин, который позволил не только предупреждать приступы болезни, но также проводить лечение и профилактику амилоидоза, что существенно улучшило прогноз больных. Механизм противовоспалительного действия колхицина может быть связан с торможением дегрануляции полиморфноядерных лейкоцитов, способностью уменьшать продукцию ИЛ-1, снижать проницаемость сосудистой стенки. Известный цитостатический эффект колхицина в применяемых дозах, по-видимому, незначителен. Ежедневный прием 1-2 мг колхицина позволяет прово дить надежную профилактику приступов ПБ и амилоидоза. Терапевтическая доза при уже развившемся амилоидозе составляет 2 мг/сут. По данным клиники им. Е.М. Тареева колхицин эффективен даже у большинства больных с нефротическим синдромом, однако эффект наступает не сразу, спустя 2-4 года постоянного приема колхицина. Эффективность препарата при амилоидозе почек резко снижается на стадии почечной недостаточности, свидетельствующей о тяжести склеротических изменений.

Указанные дозы обычно хорошо переносятся, в том числе при многолетнем приеме. Нередко развивающаяся в начале лечения диарея носит преходящий характер и, как правило, не требует полной отмены препарата.

Приблизительно у 15-20% больных колхицин оказывается изначально неэффективным. Представление о ПБ как о внешней инфламмасомопатии позволило рекомендовать назначение ингибиторов ИЛ-1 пациентам, резистентным к лечению колхицином. В Рос сийской Федерации зарегистрирован канакинумаб (Иларис®) – человеческие моноклональные IgG1 антитела к ИЛ-1, которые связываются с цитокином и блокируют его взаимодействие с рецепторами. Канакинумаб обладает длительным периодом полувыведения (21-28 дней), что позволяет вводить его подкожно каждые 8 недель. Рекомендуемая стартовая доза у взрослых составляет 150 мг один раз в 4 недели, при необходимости ее можно увеличить до 300 мг.

Эффективность и безопасность канакинумаба изучались у больных с различными аутовоспалитель ными заболеваниями. В двойном слепом, плацебоконтролируемом, рандомизированном исследовании, состоявшем из 3 час тей, 35 пациентов с криопиринассоциированным периодическим синдромом (КАПС; синдром Макла-Уэллса у 33 и синдром NOMID/CINCA у 2) получали канакинумаб в течение 48 недель . Во время части 1 всем пациентам вводили канакинумаб в дозе 150 мг подкожно. Если в течение 15 дней после введения препарата наблюдался полный ответ (отсутствие активности или минимальная активность по оценке исследователя и концентрации СРБ и S):1–112. AA <10 мг/л), который сохранялся через 8 недель, то пациента включали в часть 2. Во время этой части до недели 24 продолжали лечение канакинумабом или плацебо каждые 8 недель. Во время части 3 все пациенты получали по крайней мере две дозы канакинумаба, который вводили после завершения части 2 или в случае развития рецидива. Полный ответ на одну инъекцию канакинумаба был достигнут у 34 (97%) из 35 пациентов. Во время двойной слепой части исследования ответ на лечение сохранялся у всех 15 больных, получавших канакинумаб, в то время как у 13 (81%) из 16 пациентов группы плацебо развивались обострения заболевания (p<0,001). В конце этой части исследования медианы концентраций СРБ и S):1–112. AA нормализовались в группе канакинумаба и оставались повышенными в группе плацебо (p<0,001 и р=0,002, соответственно). Переход с плацебо на канакинумаб во время части 3 исследования привел к быстрому уменьшению симптомов и снижению концентрации острофазовых белков. К концу 48недельного исследования ремиссия наблюдалась у 28 (90%) и 31 больного. Переносимость препарата была хорошей, хотя во время двойного слепого исследования частота предполагаемых инфекций в основной группе была выше, чем в контрольной.

Эффективность канакинумаба была подтверждена в двухлетнем открытом, многоцентровом исследовании у 166 детей и взрослых со всеми тремя фенотипами КАПС . Полный ответ в течение первых 2 недель был достигнут у 85 (78%) из 109 пациентов, которые впервые начали лечение канакинумабом, в то время как у остальных пациентов отмечался частичный ответ на терапию. Во время исследования рецидивы отсутствовали у 90% больных. У этих пациентов концентрации СРБ и S):1–112. AA снизились в течение первых 8 недель после начала лечения и оставались нормальными до конца наблюдения. Эффективность препарата была в целом сопоставимой у пациентов с различными фенотипами КАПС. Следует отметить, что лечение канакинумабом ассоциировалось с нормализацией или стабилизацией аудиограмм и отсутствием прогрессирования нарушений зрения или амилоидоза почек (у 3 из 4 пациентов). Увеличение дозы канакинумаба или частоты инъекций потребовались у 24,1% больных, в основном детей и пациентов с более тяжелыми фенотипами КАПС. Основными нежелательными явлениями были инфекции, которые чаще всего были легкими или среднетяжелыми.

Эффективность канакинумаба в дозе 150 мг один раз в 4 недели (или 2 мг/кг у пациентов с массой тела ≤40 кг) в лечении ПБ, резистентной к колхицину, была установлена в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании CLUS):1–112. TER, в которое включали также пациентов с гипер-IgD-синдромом/дефицитом мевалонаткиназы (HIDS):1–112. /MKD) и синдромом TRAPS):1–112. . В целом в этом исследовании принимал участие 181 пациент, в том числе 63 больных ПБ. Длительность двойной слепой фазы составляла 16 недель. Эффективность терапии оценивали на основании мнения врачей об активности болезни, а также лабораторных показателей (CРБ и S):1–112. AA). По частоте ответа на лечение канакинумаб достоверного превосходил плацебо. Сходные результаты были получены в двух других когортах больных, а также при анализе вторичных конечных точек (табл. 1).

Эффективность канакинумаба при ПБ, резистентной к колхицину, можно продемонстрировать на примере следующего наблюдения.

Мужчина 38 лет, армянин по национальности. Примерно с 20 лет отмечал периодические боли в животе без четкой локализации, которые были неинтенсивными, не сопровождались симптомами раздражения брюшины, возникали примерно 1-2 раз в год и длились около 3-4 дней. Диагностировали хронический панкреатит. В 2013 г. в возрасте 38 лет появились отеки голеней до колен. При лабораторном обследовании выявлены признаки нефротического синдрома – суточная протеинурия 3,2 г, альбумин крови 30,2 г/л, общий белок 55,7 г/л, креатинин оставался в пределах нормы – 92 мкмоль/л (расчетная скорость клубочковой фильтрации [СКФ] по CKD-EPI – 89 мл/мин), уровень СРБ был умеренно повышенным – 1,29 мг/дл. В клиническом анализе крови отмечалось некоторое повышение СОЭ (25 мм/ч), остальные показатели оставались в пределах нормы. При гистологическом исследовании биоптата почки был выявлен АА-амилоид.

Похожее заболевание отмечалось также у старшего брата пациента, у которого диагноз ПБ был подтвержден молекулярно-генетическим методом, проводилось лечение колхицином. Однако эффект колхицина был частичным – несмотря на назначение достаточной дозы 2 мг/сут сохранялись приступы перитонита и лихорадки, болезнь осложнилась вторичным АА-амилоидозом. Умер от терминальной почечной недостаточности.

С учетом отягощенного по ПБ семейного анамнеза, было проведено молекулярно-генетическое исследование: выявлена M694V/M694V мутация гена MEFV. Начата терапия колхицином в дозе 1,5 мг/сут. До начала приема препарата сывороточная концентрация S):1–112. 100A12 составила 782,2 нг/мл. В течение 6 месяцев лечения абдоминалгии не рецидивировали, однако при контрольном обследовании сохранялся нефротический синдром, отмечено даже некоторое нарастание протеинурии (суточная протеинурия 6,3 г, альбумин 25,9 г/л, общий белок 46,7 г/л), креатинин 105 мкмоль/л (СКФ по CKD-EPI 79 мл/мин). Уровень СРБ оставался в пределах нормы (0,72 мг/дл, норма до 0,8 мг/дл), СОЭ 15 мм/ч. Концентрация S):1–112. 100A12 снизилась незначительно до 673,5 нг/мл, что существенно выше нормы. На основании прогрессирования амилоидной нефропатии и высокой сывороточной концентрации S):1–112. 100A12 был сделан вывод о сохранении у пациента субклинической активности воспаления, и назначена антицитокиновая терапия канакинумабом, доза колхицина увеличена до 2,5 мг/сут. Через полгода лечения приступы ПБ не возникали, при контрольном обследовании выявлены снижение суточной протеинурии до 1,3 г, нормализация уровней альбумина и общего белка (41 г/л и 63 г/л, соответственно), СОЭ составляла 9 мм/ч. Продолжено лечение канакинумабом, через год лечения протеинурия снизилась до 0,37 г/л, переносимость лечения удовлетворительная. В настоящее время длительностьнаблюдения за пациентом составила 3 года, сохраняется ремиссия нефротического синдрома, функция почек сохранна, воспалительные атаки отсутствуют.

У обсуждаемого пациента, несмотря на отсутствие типичных перитонитов, принадлежность к народам Закавказья и наличие заболевания в семье позволили заподозрить ПБ. При обследовании была выявлена прогностически неблагоприятная мутация пирина. У брата пациента имелись несомненные признаки болезни, резистентной к колхицину, в то время как у самого пациента стертость клинических проявлений ПБ затрудняла оценку эффективности колхицина. Неин формативным был также уровень СРБ – его концентрация была повышена незначительно в период активного течения болезни и нормализовалась после назначения колхицина, хотя амилоидная нефропатия, осложнившая ПБ, продолжала прогрессировать. Эффективным маркером воспалительной активности у пациента было повышенное значение S):1–112. 100A12. Только назначение канакинумаба позволило остановить прогрессирование болезни.

Заключени

Представленная нами проблема ПБ демонстрирует достижения молекулярно-биологических исследований в современной практической медицине, показывает возможности диагностики и лечения на основе знаний о молекулярных механизмах ПБ. Последнее особенно важно с практических позиций, поскольку возможность выделения аутовоспалительных реакций с центральной ролью нейтрофила среди патофизиологических механизмов позволяет определить критерии индивидуального подхода к лечению с выбором патогенетически обоснованного средства подавления активности ПБ. Главным препятствием в диагностике и лечении больных ПБ остается низкая информированность врачей об этом заболевании, хотя в этнических группах высокого риска заболевание встречается с частотой 1-3 на 1000.

Используемые источники

1. Reimann H. Periodic diseases, Oxford, 1963.
2. Reimann H. Periodic disease a probable syndrome including periodic fever, benign paroxysmal peritonitis, cyclic neutropenia and intermittent arthralgia. JAMA 1948;136:239.
3. S):1–112. ohar E, Gafni J, Chaimow M, et al. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med 1967;43:227.
4. Виноградова О.М. Периодическая болезнь, М., Медицина, 1973.
5. Аствацатрян В.А., Торосян Е.Х. Периодическая болезнь у детей. Ереван, Айастан, 1989.
6. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999;97(1):133-44.
7. Ombrello MJ, Kastner DL. Autoinflammation in 2010: expanding clinical spectrum and broadening therapeutic horizons. Nat Rev Rheumatol 2011;7(2):82-4.
8. Levy R, Gerard L, Kuemmerle-Deschner J, et al. Phenotypic and genotypic characteristics of cryopyrin-associated periodic syndrome: a series of 136 patients from the Eurofever Registry. Ann Rheum Dis 2015;74(11):2043-9.
9. Gattorno M, S):1–112. ormani M, D’Osualdo A, et al. A diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children. Arhtr Rheum 2008;58(6):1823
10. S):1–112. amuels J, Aksentijevich I, Torosyan Y, et al. Familial Mediterranean Fever at the
11. International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell 1997;90:797.
12. Pras E, Aksentijevich I, Gruberg L, et al. Mapping of a gene causing familial Mediterranean fever maps to the short arm of chromosome 16. N Engl J Med 1992;326:1509.
13. Aksentijevich I, Pras E, Gruberg L, et al. Refined mapping of the gene causing familial Mediterranean fever, by linkage and homozygosity studies. Am J Hum Genet 1993;53:451.
14. Levy E, S):1–112. hen Y, Kupelian A, et al. Linkage disequilibrium mapping places the gene causing familial Mediterranean fever close to D16S):1–112. 246. Am J Hum Genet 1996;58:523.
15. Yuval Y, Hemo-Zisser M, Zemer D, et al. Dominant inheritance in two families with familial Mediterranean fever. Am J Med Genet 1995;57:455.
16. Rogers D, S):1–112. hohat M, Petersen G, et al. Familial Mediterranean fever in Armenians: autosomal recessive inheritance with high gene frequency. Am J Med Genet 1989;34:168.
17. Chae JJ, Wood G, Richard K, et al. The familial Mediterranean fever protein, pyrin, is cleaved by caspase-1 and activates NF-kappaB through its N-terminal fragment. Blood 2008;112(5):1794-803.
18. Yu J-W, Wu J, Zhang Z, et al. Cryopyrin and pyrin activate caspase-1, but not NF-kappaB, via AS):1–112. C oligomerization. Cell Death Differ 2006;13(2):236-49.
19. Belkhir R, Moulonguet-Doleris L, Hachulla E, et al. Treatment of familial Mediterranean fever with anakinra. Ann Intern Med 2007;146(11):825-6.
20. Арутюнян В.М., Акопян Г.С. Периодическая болезнь (этиопатогенетические и клинические аспекты). М., Медицинское информационное агентство, 2000.
21. S):1–112. chwabe A, Peters R. Familial Mediterranean fever in Armenians. Analysis of 100 cases. Medicine 1974;53:453.
22. Мухин Н.А. Амилоидоз почек: вопросы клиники и патогенеза. Автореф. дисс. докт. мед. наук. М, 1981.
23. Кочубей Л.Н., Виноградова О.М., Серов В.В., Васильева Н.А. Прогноз и выживаемость больных вторичным амилоидозом (анализ 146 случаев). Тер архив 1993;6:48.
24. S):1–112. aatci Ü, Özen S):1–112. , Özdemir S):1–112. , et al. Familial Mediterranean fever in children:report of a large series and discussion of the risk and prognostic factors of amyloi-dosis. Eur J Pediatr 1997;23:156.
25. Melikoğlu M, Özdoğan H, Korkmaz C, et al. A survey of phenotype II in familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 2000;59:910.
26. Pras E, Livneh A, Balow JE, et al. Clinical differences between North African and Iraqi Jews with familial Mediterranean fever. Am J Med Genet 1998;75(2):216-9.
27. Mor A, S):1–112. hinar Y, Zaks N, et al. Evaluation of disease severity in Familial Mediterranean Fever. S):1–112. emin Arthritis Rheum 2005;35(1):57-64.
28. Piram M, Frenkel J, Gattorno M, et al. A preliminary score for the assessment of disease activity in hereditary recurrent fevers: results from the AIDAI (AutoInflammatory Diseases Activity Index) Consensus Conference. Ann Rheum Dis 2011;70(2):309-14.
29. Piram M, Koné-Paut I, Lachmann HJ, et al. Validation of the auto-inflammatory diseases activity index (AIDAI) for hereditary recurrent fever syndromes. Ann Rheum Dis 2014;73(12):2168-73.
30. Means RT, Krantz S):1–112. B. Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease. Blood 1992;80(7):1639-47.
31. Raj DS):1–112. C. Role of interleukin-6 in the anemia of chronic disease. S):1–112. emin Arthritis Rheum 2009;38(5):382-8.
32. Rusten LS):1–112. , Jacobsen S):1–112. E. Tumor necrosis factor (TNF)-alpha directly inhibits human erythropoiesis in vitro: role of p55 and p75 TNF receptors. Blood 1995;85(4):989-96.
33. Papadaki HA, Kritikos HD, Valatas V, et al. Anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis is associated with increased apoptosis of bone marrow erythroid cells: improvement following anti-tumor necrosis factor-alpha antibody therapy. Blood 2002;100(2):474-82.
34. Means RT, Krantz S):1–112. B. Inhibition of human erythroid colony-forming units by tumor necrosis factor requires beta interferon. J Clin Invest 1993;91(2):416-9.
35. Cazzola M, Ponchio L, de Benedetti F, et al. Defective iron supply for erythropoiesis and adequate endogenous erythropoietin production in the anemia associated with systemic-onset juvenile chronic arthritis. Blood 1996;87(11):4824-30.
36. Forget P, Khalifa C, Defour J-P, et al. What is the normal value of the neutrophИЛ-to-lymphocyte ratio? BMC Res Notes 2017;10.
37. Ahsen A, Ulu MS):1–112. , Yuksel S):1–112. , et al. As a new inflammatory marker for familial Mediterranean fever: neutrophИЛ-to-lymphocyte ratio. Inflammation 1357-62.
38. Celikbilek M, Dogan S):1–112. , Akyol L, et al. Neutrophil-lymphocyte ratio in patients with familial Mediterranean fever. J Clin Lab Anal 2015;29(1):80-3.
39. S):1–112. troka KM, Hayenga HN, Aranda-Espinoza H. Human neutrophil cytoskeletal dynamics and contractility actively contribute to trans-endothelial migration. PloS):1–112. One 2013;8(4):e61377.
40. S):1–112. oriano A, Manna R. Familial Mediterranean fever: new phenotypes. Autoimmun Rev 2012;12(1):31-7.
41. Lachmann HJ, Goodman HJB, Gilbertson JA, et al. Natural history and outcome in systemic AA amyloidosis. N Engl J Med 2007;356(23):2361-71.
42. Aganna E, Hawkins PN, Ozen S):1–112. , et al. Allelic variants in genes associated with hereditary periodic fever syndromes as susceptibility factors for reactive systemic AA amyloidosis. Genes Immun 2004;5(4):289-93.
43. Cantarini L, Rigante D, Lucherini OM, et al. Role of etanercept in the treatment of tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: personal experience and review of the literature. Int J Immunopathol Pharmacol 2010;23:701-7.
44. Duzova A, Bakkaloglu A, Besbas N, et al. Role of A-S):1–112. AA in monitoring subclinical inflammation and in colchicine dosage in familial Mediterranean fever. Clin Exp Rheumatol 2003;21(4):509-14.
45. Manukyan GP, Ghazaryan KA, Ktsoyan ZA, et al. Cytokine profile of Armenian patients with Familial Mediterranean fever. Clin Biochem 2008;41(10-11):920-2.
46. Foell D, Wittkowski H, Roth J. Mechanisms of disease: a “DAMP” view of inflammatory arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol 2007;3(7):382-90.
47. Lotze MT, Tracey KJ. High-mobility group box 1 protein (HMGB1): nuclear weapon in the immune arsenal. Nat Rev Immunol 2005;5(4):331-42.
48. Yan WX, Armishaw C, Goyette J, et al. Mast cell and monocyte recruitment by S):1–112. 100A12 and its hinge domain. J Biol Chem 2008;283(19):13035-43.
49. Yang H, Reinherz EL. CD2BP1 modulates CD2-dependent T cell activation via linkage to protein tyrosine phosphatase (PTP)-PES):1–112. T. J Immunol Baltim Md 1950. 2006;176(10):5898-907.
50. Newton RA, Hogg N. The human S):1–112. 100 protein MRP-14 is a novel activator of the beta 2 integrin Mac-1 on neutrophils. J Immunol Baltim Md 1950 1998; 160(3):1427-35.
51. Foell D, Wittkowski H, Hammerschmidt I, et al. Monitoring neutrophil activation in juvenile rheumatoid arthritis by S):1–112. 100A12 serum concentrations. Arthritis Rheum 2004;50(4):1286-95.
52. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, et al. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Eng J Med 2009;360(23): 2416-25.
53. Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, et al. Two-year results from an open-label, multicentre, phase III study evaluating the safety and efficacy of canakinumab in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome across different severity phenotypes. Ann Rheum Dis 2011;70(12):2095-102.
54. De Benedetti F, Anton J, Gattorno M, et al. A phase III pivotal umbrella trial of canakinumab in patients with autoinflammatory periodic fever syndromes (colchicine resistant FMF, HIDS):1–112. /MKD and TRAPS):1–112.). Ann Rheum Dis 2016; 75:615-6

Периодическая болезнь - это отдельная нозологическая форма, характеризующаяся периодическими остро возникающими приступами жестоких болей в животе (реже в грудной клетке, суставах), лихорадкой (температура поднимается до 40° и выше). После приступа, длящегося 2-3 дня, больные быстро выздоравливают и восстанавливается полная трудоспособность. Болезнь имеет хроническое, чаще благоприятное, течение, продолжаясь десятки лет.

Термином «периодическая болезнь» Рейманн (H. A. Reimann) объединил в 1948 г. известные и раньше заболевания: доброкачественный пароксизмальный перитонит, периодическую лихорадку и рецидивирующую артральгию.

Периодическая водянка суставов известна с 1840 г. В 1898 г. И. Сявцилло описал в диссертации о невропатических отеках доброкачественный рецидивирующий перитонит, интермиттирующую водянку суставов и другие близкие синдромы; в 1938 г. Л. А. Оганесян - абдоминальные пароксизмы с лихорадкой как хроническую перемежающуюся шестидневную лихорадку.

Впервые в советской литературе современное освещение периодической болезни дали Е. М. Тареев и В. А. Насонова (1959), наблюдавшие свыше 30 больных, перенесших каждый 100 пароксизмов и более; детально периодическая болезнь изучена О. М. Виноградовой. До настоящего времени периодическая болезнь имела много синонимов - периодический перитонит, рецидивирующий полисерозит, семейная средиземноморская лихорадка, средиземноморская «эпаналепсия», семейный рецидивирующий полисерозит, семейная периодическая болезнь, болезнь Сигаля - Маму и т. д.

Этиология и патогенез периодической болезни полностью не выяснены. Однако утверждается учение о периодической болезни как о генотипической болезни, поражающей до 4-5 поколений, чаще у народностей бассейна Средиземного моря - армян (что подтверждается и опытом отечественных авторов), арабов, евреев.

Периодическая болезнь нередко начинается с первых лет жизни, обычно же в подростковом возрасте, может осложняться после многолетнего течения амилоидозом; последний (установлено наблюдениями в поражаемых семьях) может возникать и самостоятельно как эквивалент болевых лихорадочных приступов.

Предполагавшаяся инфекционная природа периодической болезни не подтверждается наблюдениями клиницистов, стремившихся всевозможными современными методами, включая удаление ряда органов, выявить и ликвидировать очаг инфекции у больных.

Патогенез проявлений периодической болезни сближался с ангионеврозом, для которого также характерна повторяемость пароксизмов [например, у больного, описанного Ослером (W. Osier), в течение 74 лет приступообразный ангионевротический отек всегда сочетался с лихорадкой], с диэнцефальными синдромами, для которых характерны периодические синдромы и возникновение более значительных нарушений обмена, в частности глобулинов, что позволяет приблизиться к пониманию развития амилоидоза. Не нашли подтверждения эндокринная концепция периодической болезни [оказалось, что повышенное содержание в крови пирогенного вещества этиохоланолона (деривата тестостерона) свойственно не периодической болезни, а особой этиохоланолоновой лихорадке], а также аллергическая, или аутоиммунная, концепция авторов, пытавшихся сблизить периодическую болезнь с коллагенозами. Своеобразные воспалительно-лихорадочные реакции, развитие амилоидоза при семейном генотипическом характере заболевания заставляют предполагать наличие при периодической болезни более глубоких обменно-ферментативных нарушений, как при ряде других генотипических заболеваний. Однако эта область еще недостаточно изучена.

Патологическая анатомия. Морфологические изменения при периодической болезни сводятся к гиперемии, отеку серозных оболочек (брюшина, плевра) с отложением фибрина и стерильным выпотом во время пароксизма, устанавливаемым при лапароторакоскопии и лапаротомии, к развитию сращений, особенно над печенью и селезенкой.

Васкулитов, плазмоцитарно-ретикулярных инфильтратов не обнаруживают.

При развитии гнойного перитонита в результате тяжелых дискинезий кишечника (инвагинации), а также при амилоидозе находят обычные для этих состояний анатомические изменения (с обширным отложением амилоида в стенках сосудов).

Клиническая картина отдельных приступов периодической болезни весьма характерна. Неожиданно или после неярко выраженных продромальных явлений, вне связи с нарушением пищевого режима, травмой, охлаждением разыгрывается приступ разлитых болей около пупка или по всему животу (чаще всего), длящихся несколько часов или даже дней, с ригидностью брюшной стенки, рвотой, вздутием живота, прекращением отхождения газов и кала, начальным потрясающим ознобом и высокой постоянной лихорадкой до 39-41° с крутым падением ее на 2-3-й день болезни. Именно боли, рвота, озноб наиболее тягостны и страшат больного при ожидании очередных приступов. При пароксизмах торакальгии больной вынужден фиксировать грудную клетку, не в состоянии сделать нормальный вдох. Во время приступа находят нейтрофильный лейкоцитоз до 15 000, иногда до 40 000 и выше, ускорение РОЭ до 30 мм и выше, другие неспецифические проявления воспалительного процесса, обнаруживаемые лабораторно, немного белка в моче. Могут припухать печень и селезенка, что сопровождается небольшой желтухой, реже увеличиваются лимфатические узлы. Нередко пароксизм разрешается поносами, длящимися 2-3 дня и до недели. Больной теряет в весе, выглядит утомленным, удручен фатальностью повторения все новых пароксизмов.

Рентгенологически во время пароксизма обнаруживают раздутые петли кишок, особенно тонких, с «уровнями», задержку продвижения бария, явления паралитической непроходимости, в редких случаях инвагинацию толстого кишечника в результате дискинезии.

Лабораторно находят повышенное содержание фибриногена в плазме крови при мало измененной в остальном белковой формуле, иногда умеренное повышение билирубинемии или содержания белка в спинномозговой жидкости.

При развитии амилоидоза наблюдаются обычные для этого состояния изменения (лабораторные и в органах).

Для течения периодической болезни характерны многократные приступы (до 100-300 раз и более за годы болезни), которые обычно со временем учащаются, например сначала раз в 1-2 месяца, позже - ежемесячно и даже чаще.

У отдельных больных приступы строго связаны, по крайней мере в отдельные периоды болезни, с определенным числом месяца или днем недели; у женщин отмечается связь с менструальным циклом. Приступы могут иметь сезонный характер, отсутствуя зимой (чаще) или летом (реже); в это время больные как бы забывают о своей болезни, занимаются спортом и др. Однако периодическая болезнь может истощать больных частыми приступами, нарушать питание, приводить к астенизации личности, наркомании (злоупотребление морфином, промедолом). Беременность может снижать частоту припадков.

Периодическая болезнь не поддается лечению антибиотиками, антигистаминными препаратами, хлорохином, дифенином, анальгином, витаминами и кортикостероидами.

Симптоматический противоболевой эффект оказывают ганглиоблокаторы (гексоний). Урегулирование обстановки, режима и седативная терапия могут оказать благоприятное влияние. Примерно у 1/5 больных развивается амилоидоз, приводящий к смерти от уремии.

Диагноз ставится на основании клинической картины болезни, семейного характера ее, преимущественного заболевания людей определенных национальностей, неэффективности противоинфекционной и иной обычной терапии. При первых приступах и при поступлении под наблюдение новых врачей больных нередко подвергают оперативному вмешательству (удаление аппендикса, желчного пузыря, почки) вследствие ошибочного распознавания местного органного заболевания. При диагностировании периодической болезни надо исключить другие заболевания, протекающие с повторными обострениями: инфекционные (сепсис, бруцеллез, малярия и т. д.), аллергические [сенная лихорадка и астма, впервые описанная Бостокком (J. Bostock, 1819) как «периодическое заболевание глаз и грудной клетки», лекарственная лихорадка с крапивницей, лейкопенией и т. д.]; коллагенозы, ретикулезы, лейкозы и т. д.; неврогенную лихорадку - «лихорадочную неврастению» (В. Д. Шервинский), условно-рефлекторные ознобы (Е. В. Симонович), вегетативную болезнь (Б. А. Черногубов), вегетативный субфебрилитет и т. д. Важно помнить, что периодическая болезнь в первую очередь характеризуется болевым синдромом, наводящим на мысль об «остром хирургическом животе», который отсутствует, как правило, при заболеваниях, перечисленных в дифференциальном диагнозе.

Лечение и профилактика недостаточно разработаны. При редких истинных хирургических осложнениях (например, при инвагинации кишечника, перфоративном перитоните) показано срочное оперативное вмешательство. Для профилактики и лечения раннего амилоидоза рекомендуют длительную гепатотерапию.