Как восстановить пуриновый обмен. Подагра и другие нарушения пуринового обмена

" , санаторий .

А. Ю. Николаев, доктор медицинских наук, профессор
Ю. С. Милованов, кандидат медицинских наук, доцент
ММА им. И. М. Cеченова, Москва

Понятие «подагрическая нефропатия» включает различные формы поражения почек, вызванные нарушениями пуринового обмена и другими метаболическими и сосудистыми изменениями, свойственными подагре. Подагрой страдает 1-2% населения, преимущественно мужчины . Если ранние бессимптомные нарушения пуринового обмена потенциально обратимы при условии своевременной диагностики и коррекции, то на стадии тофусной подагры с поражением сосудов и органов-мишеней (сердца, мозга, почек) прогноз заболевания неблагоприятен. Поражение почек развивается у 30-50% больных подагрой. При стойком повышении уровня мочевой кислоты крови > 8 мг/дл риск последующего развития хронической почечной недостаточности (ХПН) возрастает в 3-10 раз. У каждого 4-го больного подагрой развивается ХПН .

В развитии подагры играют роль как приобретенные, так и наследственные факторы. Особенно велика роль неправильного питания в сочетании с гиподинамией. За последние 20 лет в Европе и США наблюдается многократный рост заболеваемости подагрой параллельно с эпидемией морбидного ожирения, нефролитиаза и инсулиннезависимого сахарного диабета . Особенно часто развивается подагра в странах с высоким потреблением мясных продуктов на душу населения.

Cвойственные подагре метаболический синдром с резистентностью к инсулину, а также гиперфосфатемия способствуют образованию тяжелого атеросклероза почечных и коронарных артерий с развитием ишемической болезни сердца, реноваскулярной гипертонии, присоединению к уратному кальциевого нефролитиаза.

Ведущие патогенетические механизмы подагрической нефропатии связаны с повышением синтеза мочевой кислоты в организме, а также с развитием дисбаланса между процессами канальцевой секреции и реабсорбции уратов. Гиперпродукция мочевой кислоты вызвана дефицитом гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (ГГФТ). ГГФТ контролируется генами, локализованными в Х-хромосоме. Этим объясняется тот факт, что подагрой заболевают почти исключительно лица мужского пола. Полный дефицит ГГФТ приводит к синдрому Леша-Найхена, характеризующемуся ранним и особенно тяжелым течением подагры. Среди других вариантов ювенильной наследственной подагры — формы, вызванные мутацией канальцевого белка Тамма-Хорсфолла, нуклеарного печеночного фактора — RCAD (renal cyst and diabetes)-синдром (сочетание подагры с кистозной дисплазией почек и инсулиннезависимым сахарным диабетом) . К гиперурикемии приводит также усиленное внутриклеточное разрушение аденозинтрифосфата (АТФ): дефект, свойственный гликогенозу (I, III, V типа), врожденной непереносимости фруктозы, хроническому алкоголизму . В то же время у большинства больных первичной подагрой выявляются нарушения тубулярной функции почек: снижение секреции, усиление различных фаз реабсорбции. Важную роль в патогенезе играет cпособствующий кристаллизации уратов в моче дефект канальцевого ацидогенеза . Дефект проявляется образованием при подагре мочи со стойко кислой реакцией (рН < 5).

Повреждающее почки действие гиперурикозурии приводит к уратному нефролитиазу с вторичным пиелонефритом, поражению уратами интерстициальной ткани почек с развитием хронического тубуло-интерстициального нефрита, а также к ренальной острой почечной недостаточности (ОПН) за счет внутриканальцевой обструкции кристаллами мочевой кислоты (острой мочекислой нефропатии).

Гиперурикемия за счет активации почечной ренинангиотензиновой системы и циклооксигеназы-2 усиливает продукцию ренина, тромбоксана и фактора пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, а также индуцирует атерогенную модификацию липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).

В результате развивается афферентная артериолопатия с почечной гипертонией и последующим гломерулосклерозом и нефроангиосклерозом .

Уратный нефролитиаз. Характеризуется, как правило, двусторонним поражением, частыми рецидивами камнеобразования, иногда коралловидным нефролитиазом. Уратные камни рентгенонегативны, лучше визуализируются на эхографии. Вне приступа изменения в анализах мочи могут отсутствовать. Почечная колика сопровождается гематурией, уратной кристаллурией. При затянувшейся почечной колике нефролитиаз может осложниться атакой вторичного пиелонефрита, постренальной ОПН. При длительном течении приводит к гидронефротической трансформации почки, пионефрозу.

Хронический тубулоинтерстициальный нефрит. Проявляется стойким мочевым синдромом, часто сочетающимся с артериальной гипертонией. При этом протеинурия, не превышающая 2 г/л более чем у половины больных, сочетается с микрогематурией. Конкрементов обычно не обнаруживается, однако отмечаются эпизоды макрогематурии с преходящей олигурией и азотемией, провоцируемые дегидратацией. У 1/3 больных обнаруживаются двусторонние медуллярные кисты (0,5-3 cм в диаметре). Типично раннее присоединение гипостенурии и никтурии, а также гипертонии с гломерулосклерозом. Артериальная гипертония обычно носит контролируемый характер. Появление трудноконтролируемой гипертонии свидетельствует о прогрессировании гломерулосклероза и нефроангиосклероза или формировании атеросклеротического стеноза почечных артерий.

Острая мочекислая нефропатия. Манифестирует внезапно олигурией, тупыми болями в пояснице с дизурией и макрогематурией, нередко сочетающимися с атакой подагрического артрита, гипертоническим кризом, приступом почечной колики. Олигурия сопровождается выделением мочи красно-бурого цвета (уратная кристаллурия). При этом концентрационная способность почек относительно сохранна, экскреция натрия с мочой не увеличена.

В дальнейшем олигурия быстро переходит в анурию. При усугублении внутриканальцевой обструкции образованием многочисленных уратных конкрементов в мочевых путях и в мочевом пузыре азотемия нарастает особенно высокими темпами, что позволяет отнести этот вариант к ургентной форме внезапно наступающей подагрической нефропатии.

Диагноз и дифференциальная диагностика

Клинически диагноз подагры наиболее вероятен при pазвитии острого артрита на фоне проявлений метаболического синдрома — алиментарного ожирения абдоминального типа в сочетании с объем-натрийзависимой гипертонией, гиперлипидемией, гиперинсулинемией, микроальбуминурией. Лабораторная диагностика подагры основывается на выявлении нарушений обмена мочевой кислоты: обнаружении гиперурикемии (> 7 мг/дл), гиперурикозурии (> 1100 мг/сут), стойко кислой рН мочи, протеинурии (микроальбуминурии), гематурии, кристаллурии. Инструментальная диагностика включает ультразвуковое исследование (идентификация рентгенонегативных уратных конкрементов), а также (в сложных случаях) биопсию пораженного сустава, тофуса. При этом информативно обнаружение внутриклеточных кристаллов мочевой кислоты в синовиальной жидкости и в содержимом тофусов (методом поляризационной микроскопии). Ультразвуковая допплерография проводится при трудноконтролируемой гипертонии у больных подагрой с целью исключения атеросклеротического стеноза почечных артерий.

Вторым этапом диагностики является разграничение подагры и вторичных гиперурикемий. Среди заболеваний, часто сопровождающихся нарушениями пуринового обмена, известны: хроническая свинцовая интоксикация (свинцовая нефропатия), хроническое злоупотребление алкоголем, анальгетическая нефропатия, распространенный псориаз, саркоидоз, бериллиоз, гипотиреоз, миелопролиферативные заболевания, поликистозная болезнь, цистиноз. Гиперурикемия при алкоголизме, как правило, протекает бессимптомно и характеризуется эксцессзависимостью . Следует подчеркнуть неблагоприятное прогностическое значение гиперурикемии при нефропатии беременных , при иммуноглобулин А (IgA)-нефропатии и при алкоголизме . Большую опасность представляет синдром лизиса опухоли: острая мочекислая нефропатия, осложняющая химиотерапию онкологических заболеваний. Для хронического тубулоинтерстициального нефрита характерны гипертония, ранняя анемия, остеопороз. Нередок исход в ХПН. Диагностика основывается на обнаружении повышенной концентрации свинца в крови и моче после пробы с комплексонами (ЕДТА — от англ. этилендиаминтетрауксусная кислота) . Индуцированную лекарствами вторичную гиперурикемию также необходимо дифференцировать с первичной подагрой. К лекарственным средствам, вызывающим гиперурикемию, относятся: тиазидные и (в меньшей степени) петлевые диуретики, салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты, никотиновая кислота, этамбутол, циклоспорин, противоопухолевые цитостатики и антибиотики, рибавирин. Особенно важна диагностика ХПН (подагрической «маски» уремии), резко нарушающей почечную элиминацию мочевой кислоты .

Течение и прогноз подагрической нефропатии

Подагрическая нефропатия обычно возникает на одном из этапов многолетнего течения хронической «тофусной» подагры с атаками подагрического артрита. В то же время в 30-40% случаев нефропатия является первым проявлением — почечной «маской» — подагры или развивается на фоне атипичного для подагры суставного синдрома (поражение крупных суставов, полиартрит, артралгии).

О далеко зашедшей подагре с риском поражения органов-мишеней свидетельствуют гипертония с нарушением циркадного ритма, формирование метаболического синдрома, микроальбуминурия, значительное повышение липидов (холестерин липопротеинов низкой плотности > 130 мг%), C-реактивного белка. Cреди ранних признаков поражения органов-мишеней при подагре: стойкая протеинурия, умеренное снижение клубочковой фильтрации (до 60-80 мл/мин), гипертрофия левого желудочка, присоединение сахарного диабета. Для подагрической нефропатии типично латентное или рецидивирующее течение с двусторонними почечными коликами (уратный нефролитиаз), повторными эпизодами обратимой ренальной ОПН (острая мочекислая нефропатия). От клинической манифестации подагрической нефропатии до появления ХПН в среднем проходит 12 лет.

К факторам риска развития ХПН при подагре относятся — стойкая артериальная гипертония, протеинурия > 1 г/л, присоединение хронического пиелонефрита, сахарный диабет, старческий возраст больного подагрой, ювенильные формы подагры, хронический алкоголизм.

Лечение подагрической нефропатии

Лечение острой мочекислой нефропатии проводится в соответствии с принципами лечения ОПН, вызванной острой внутриканальцевой обструкцией. При отсутствии анурии, признаков обструкции мочеточников уратами (постренальной ОПН) или двустороннего атеросклеротического стеноза почечных артерий (ишемической болезни почек) применяется консервативное лечение. Используется непрерывная интенсивная инфузионная терапия (400-600 мл/ч) с применением изотонического раствора хлорида натрия, 4% раствора гидрокарбоната натрия и 5% глюкозы, 10% раствора маннитола (3-5 мл/кг/ч), фуросемида (до 1,5-2 г/сут, дробными дозами). При этом диурез должен поддерживаться на уровне 100-200 мл/ч, а рН мочи достигать значения 6,5, что обеспечивает растворение уратов и выведение мочевой кислоты. Одновременно назначается аллопуринол в дозе 8 мг/кг/сут или уратоксидаза (0,2 мг/кг/сут, внутривенно). При отсутствии эффекта от указанной терапии в течение 60 ч больного переводят на острый гемодиализ. В том случае, если острая мочекислая нефропатия развилась как осложнение химиотерапии опухоли (гемобластоза) в рамках вторичной гиперурикемии — при синдроме лизиса опухоли, cразу показан экстренный гемодиализ (гемодиафильтрация) вместе с аллопуринолом в виду низкой эффективности консервативной инфузионной терапии.

Лечение хронических форм подагрической нефропатии должно быть комплексным и предусматривать решение следующих задач:

коррекция нарушений пуринового обмена;
коррекция метаболического ацидоза и рН мочи;
нормализация величины и суточного (циркадного) ритма артериального давления (АД);
коррекция гиперлипидемии и гиперфосфатемии;
лечение осложнений (в первую очередь хронического пиелонефрита).

Диета должна быть малопуриновой, низкокалорийной и сочетаться с обильным щелочным питьем (2-3 л/сут). Суточная квота белков не должна превышать 1 г/кг, жиров — 1 г/кг. Длительное соблюдение такой диеты снижает уровень мочевой кислоты крови на 10% (урикозурию — на 200-400 мг/сут), способствует нормализации массы тела, липидов и фосфатов крови, а также уменьшению метаболического ацидоза. Целесообразно обогащение диеты цитратом калия или бикарбонатом калия, а также рыбьим жиром. Эйкозапентаеновая кислота — действующее начало рыбьего жира — за счет высокого содержания полиненасыщенных жирных кислот оказывает при подагре нефропротективное и кардиопротективное действие. Ее длительное применение уменьшает объем жировой ткани, протеинурию, инсулинорезистентность, дислипидемию, гипертонию. При подагрической нефропатии в стадии ХПН должна использоваться малобелковая диета (0,6-0,8 г/кг).

Перечислим препараты, влияющие на пуриновый обмен.

Купирующие подагрический артрит: колхицин; нестероидные противовоспалительные препараты; глюкокортикостероиды.
Ингибиторы ксантиноксидазы: аллопуринол (милурит); уратоксидаза (расбуриказа).
Урикозурические препараты: бензбромарон, сульфинпиразон, пробенецид; блокаторы рецепторов ангиотензина II (А II); статины.
Цитратные смеси: уралит; магурлит; лемарен.

К препаратам, контролирующим гипертонию при подагре, относятся:

ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ);
блокаторы рецепторов А II;
антагонисты кальция;
селективные β-адреноблокаторы;
петлевые диуретики;
статины;
фибраты.

Аллопуринол (милурит) cнижает продукцию и уровень мочевой кислоты крови, ингибируя фермент кcантиноксидазу. Способствует растворению уратов. Гипоурикемическое действие аллопуринола коррелирует с его нефропротективным эффектом, связанным со снижением протеинурии, продукции ренина, свободных радикалов, а также с замедлением гломерулосклероза и нефроангиосклероза. Показания к применению аллопуринола: бессимптомная гиперурикемия в сочетании с гиперурикозурией > 1100 мг/сут, подагрический хронический тубулоинтерстициальный нефрит, уратный нефролитиаз, профилактика острой мочекислой нефропатии у онкологических больных и ее лечение.

Суточная доза аллопуринола (от 200 до 600 мг/сут) зависит от выраженности гиперурикемии. В виду возможности обострения подагрического артрита целесообразно начинать лечение аллопуринолом в стационаре и в течение 7-10 дней комбинировать препарат с нестероидными противовоспалительными препаратами или колхицином (1,5 мг/сут). В первые недели лечения уратного нефролитиаза аллопуринолом желательно cочетать его с препаратами, повышающими растворимость уратов в моче (магурлит, уралит, бикарбонат калия, диакарб). При хроническом тубуло-интерстициальном нефрите дозу аллопуринола уменьшают по мере снижения клубочковой фильтрации, а при выраженной ХПН (креатинин сыворотки > 500 мкмоль/л) он противопоказан. Аллопуринол усиливает эффект непрямых антикоагулянтов и усугубляет токсическое действие азатиоприна на костный мозг. При обнаружении гиперурикемии (подагры) у реципиента после трансплантации необходимо снижение дозы циклоспорина и салуретиков. При отсутствии эффекта заменяют азатиоприн на микофенолат мофетил и только после этого присоединяют аллопуринол .

Урикозурические препараты корригируют гиперурикемию путем увеличения экскреции мочевой кислоты с мочой. Применяются при бессимптомной гиперурикемии, подагрическом хроническом тубулоинтерстициальном нефрите. Противопоказаны при гиперурикозурии, при уратном нефролитиазе, при ХПН. Чаще применяются пробенецид (начальная доза 0,5 г/сут), cульфинпиразон (0,1 г/сут), бензобромарон (0,1 г/сут). Возможна комбинация аллопуринола с бензобромароном или сульфинпиразоном. Урикозурическим эффектом обладает также лозартан и другие блокаторы рецепторов-II.

Цитратные смеси (уралит, магурлит, блемарен) корригируют метаболический ацидоз, повышают рН мочи до 6,5-7 и за счет этого растворяют мелкие уратные конкременты. Показаны при уратном нефролитиазе. Уралит или магурлит принимают до еды 3-4 раза в сутки в суточной дозе 6-10 г. При лечении необходим постоянный контроль за рН мочи, так как ее резкое ощелачивание может привести к кристаллизации фосфатов. Цитратные смеси противопоказаны при ХПН, при активном пиелонефрите, должны с осторожностью применяться при гипертонии (содержат много натрия). Цитратные смеси не эффективны при крупных конкрементах, когда показана дистанционная литотрипсия или пиелолитотомия.

В задачи гипотензивной терапии при подагрической нефропатии входит обеспечение нефропротективного и кардиопротективного эффектов. Не должны использоваться препараты, задерживающие мочевую кислоту (тиазидные диуретики), усугубляющие гиперлипидемию (неселективные β-адреноблокаторы). Препаратами выбора являются ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов А II, антагонисты кальция, селективные β-адреноблокаторы.

Статины (ловастатин, флувастатин, правастатин) применяются у больных подагрой с уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности > 130 мг%. Статины III поколения (аторвастатин) обладают независимым гипоурикемическим эффектом .

Наиболее эффективна при подагрической нефропатии комбинация ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов A II, статинами и аллопуринолом. При указанном сочетании усиливаются гипоурикемический, антипротеинурический, гиполипидемический и гипотензивный эффекты c восстановлением циркадного ритма АД и замедлением ремоделирования миокарда левого желудочка, снижается риск формирования метаболического синдрома и сахарного диабета, уменьшается концентрации в крови С-реактивного белка. В результате снижается риск развития острого инфаркта миокарда, острых нарушений мозгового кровообращения и исхода в ХПН.

Литература

Бунчук Н. В. Подагра// Ревматические болезни/ под ред. В. А. Насоновой и Н. В. Бунчука. М., 1997. C. 363-374.
Mухин Н. А., Балкаров И. М. Подагрическая почка// Нефрология/ под ред. И. Е. Тареевой. M., 2000. C. 422-429.
Stamatelou K. K. , Francis M. E., Jones C. A. Time trends is reported prevalence of kidney stones in the U.S.// Kidney Int. 2003; 63: 1817-1823.
Bingham C., Ellard S. et al. Atypical familial juvenile hyperuricemic nephropathy associated with a hepatocyte nuclear factor-1 beta gene mutation // Kidney Int. 2003; 63: 1645-1651.
Kang D. H., Nakagawa T., Feng L. A Role of uric acid in progression of renal disease // J. Amer. Soc. Nephrol. 2002; 13: 2888-2897.
Николаев А. Ю. Нарушения пуринового обмена при алкоголизме// Алкогольная болезнь/ под ред. В. С. Моисеева. M., 1990. C. 95-99.
Karumanchi S. A., Maynard S. E., Stillman I. E. Preeclampsia: a renal perspective// Kidney Int. 2005; 67: 2101-2113.
Ohno T., Hosoya T., Gomi H. Serum uric acid and renal prognosis in IgA-nephropathy // Nephron — 2001; 87: 333-339.
Munter P., He J., Vupputuri S. Blood lead and CKD in the general US population: results from NHANES III. Kidney Int. 2003; 63: 1044-1050.
Perez-Ruiz F., Gomez-Ullate P., Amenabar J. Long-term efficiacy of hyperuricaemia treatment of renal transplant patients // Nephrol. Dial. Transpl. 2003; 18: 603-606.
Athyros V. G., Elisaf M., Papageorgiou A. A. Effect of statins versus untreated dyslipidemia on serum uric acid levels in patients with coronary heart disease: a subgroup analysis of the GREck Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study // Amer. J. Kidney Dis. 2004; 43: 589-599.

Изобретение относится к области медицины, а именно к физическому анализу жидких биологических материалов, и может быть использовано для диагностики нарушения пуринового обмена у детей. Проводят морфологические исследования мочи путем изучения текстуры ее жидкокристаллической структуры в динамике в светлом поле и в поляризованном свете. На поверхность предметного стекла наносят каплю мочи и накрывают покровным стеклом. Поддерживая условия окружающей среды постоянными, препарат выдерживают до появления на предметном стекле выраженных типичных структур. Проводят исследование препарата путем осмотра всей поверхности. Если на предметном стекле одновременно наблюдают единичные типичные кристаллы мочевой кислоты и в небольших количествах округлые желтые недвулучепреломляющие кристаллы, двулучепреломляющие шестиугольные или розеткообразные мелкие кристаллы, мелкие скелетные дендриты, то диагностируют отсутствие нарушения пуринового обмена. Если на предметном стекле одновременно наблюдают в большом количестве нетипичные кристаллы мочевой кислоты различной формы, двулучепреломляющие кристаллы игольчатой формы, атипичные двулучепреломляющие и недвулучепреломляющие кристаллы, а также в большом количестве в сочетании или в отдельности кристаллы холестерина и крупные скелетные дендриты, то диагностируют наличие нарушения пуринового обмена. Технический результат состоит в повышении чувствительности и точности диагностики.

Изобретение относится к медицине, в частности к физическому анализу жидких биологических материалов, и может быть использовано в качестве дополнительного теста для экспресс-диагностики заболевания почек у детей на ранних стадиях и экспресс-оценки эффективности терапии.

Известен способ диагностики патологии функции почек, в том числе и у детей, в соответствии с которым проводят общее исследование мочи (Камышев B.C. \Клинические лабораторные тесты от А до Я, их диагностические профили\, справочное пособие, Минск: Беларуская навука, 1999, с.229).

Недостаток известного способа заключается в том, что он позволяет выявить только факт наличия нарушения функции почек и не позволяет констатировать наличие конкретного заболевания, в частности нарушение пуринового обмена.

Таким образом, известный способ диагностики патологии функции почек при осуществлении не обеспечивает достижение технического результата, заключающегося в возможности диагностики нарушения пуринового обмена.

Наиболее близким к предлагаемому является способ диагностики нарушения пуринового обмена, в том числе и у детей, в соответствии с которым проводят морфологическое исследование мочи, а именно: определяют уровень мочевой кислоты в моче и при отклонении от нормы диагностируют нарушение пуринового обмена. (Камышев B.C. \Клинические лабораторные тесты от А до Я и их диагностические профили\, справочное пособие, Минск: Беларуская навука, 1999, с.233-235).

Недостаток известного способа прежде всего заключается в том, что он определяет только количество мочевой кислоты в моче и не позволяет определить форму мочевой кислоты, а именно выявить наличие ее атипичной формы, которая характеризуется присутствием в моче уратов натрия - мононатриевой соли мочевой кислоты. Последнее является характерным признаком нарушения пуринового обмена. Это снижает достоверность диагностики. Наличие определенных границ нормы по количественному содержанию мочевой кислоты в моче позволяет констатировать наличие патологии только при их превышении, т.е. уже на стадии заболевания. Это снижает чувствительность известного способа и не позволяет осуществить диагностику патологии на более ранних стадиях, когда болезнь еще не развилась, и предупредить ее хронизацию. По этой же причине известный способ позволяет оценить эффективность терапии только при заметном улучшении состояния больного. Наличие допуска на отклонение от нормы, который является результатом усреднения индивидуальных особенностей организма пациентов, не позволяет при диагностике учесть непосредственно индивидуальные особенности конкретного пациента, что также снижает достоверность результатов диагностики. Кроме того, известный способ сложен по выполнению и требует высокой квалификации персонала для получения достоверной диагностики. Зависимость результатов диагностики от личных качеств лаборанта снижает их достоверность.

Таким образом, выявленный в результате патентного поиска известный способ диагностики нарушения пуринового обмена, в том числе и у детей, при осуществлении не позволяет достичь технического результата, заключающегося в повышении достоверности диагностики, в повышении чувствительности способа, в упрощении способа диагностики.

Предлагаемое изобретение решает задачу создания способа диагностики нарушения пуринового обмена у детей, осуществление которого позволяет достичь технический результат, заключающийся в повышении достоверности диагностики, в повышении чувствительности способа, в упрощении способа диагностики.

Суть изобретения заключается в том, что в способе диагностики нарушения пуринового обмена у детей, включающем морфологическое исследование мочи, анализ результатов и констатацию факта отсутствия или наличия нарушения пуринового обмена, морфологические исследования проводят путем изучения текстуры жидкокристаллической структуры мочи в динамике в светлом поле и в поляризованном свете, для чего на поверхность предметного стекла наносят каплю мочи, затем, поддерживая условия окружающей среды постоянными, препарат выдерживают до появления на предметном стекле выраженных типичных текстур, после чего проводят исследование препарата путем осмотра всей поверхности образца в светлом поле, а затем производят поляризационно-оптическое исследование препарата, результаты осмотра фиксируют, при этом, если на предметном стекле одновременно наблюдают единичные типичные кристаллы мочевой кислоты в небольших количествах: округлые желтые недвулучепреломляющие кристаллы, двулучепреломляющие шестиугольные или розеткообразные мелкие кристаллы, мелкие скелетные дендриты, то диагностируют отсутствие нарушения пуринового обмена, если на предметном стекле одновременно наблюдают в большом количестве кристаллы мочевой кислоты различной формы, двулучепреломляющие кристаллы игольчатой формы, атипичные двулучепреломляющие и недвулучепреломляющие кристаллы, а также в большом количестве в сочетании или в отдельности кристаллы холестерина и крупные скелетные дендриты, то диагностируют наличие нарушения пуринового обмена.

Технический результат достигается следующим образом. Многие жидкие биологические среды организма человека способны кристаллизоваться, а в определенных условиях переходить в промежуточное жидкокристаллическое состояние. В жидкокристаллическом состоянии среда, сохраняя текучесть, проявляет в поляризованном свете специфические кристаллические картины - текстуры. Известно, что биологические жидкости представляют собой многокомпонентные системы, в большинстве своем проявляющие структурную гетерогенность (неоднородность) и обладающие высокой чувствительностью к составу и форме существования компонентов. Состав биожидкостей адекватно отражает физиологическое состояние организма человека, а также функциональную полноценность его отдельных органов и систем. Например, регуляторные механизмы и фармакологические факторы влияют на количественное содержание белка и солей кальция в моче, на соотношение насыщенных и ненасыщенных липидов в сыворотке крови, характер агрегирования липидного комплекса желчи, количество фосфолипидов, производных холестерина и его эфиров, проявляющих жидкокристаллические свойства. Эти изменения на тонком молекулярном уровне проявляются, в частности, в особенностях агрегирования биологических жидкостей на уровне микроструктур. Морфология текстур жидкокристаллической фазы коррелирует с состоянием организма и изменяется при наличии патологии, что и позволяет наблюдать это в динамике в светлом поле и в поляризованном свете при обычных оптических увеличениях (а.с. СССР №1209168, А 61 В 10/00, 07.02.86; а.с. СССР №1486932, G 01 N 33/92, 15.06.89; а.с. СССР №1723527, G 01 N 33/92, 30.03.92; патент РФ №2173462, G 01 N 33/48, 33/68, 10.09.2001; патент РФ №2170432, G 01 N 33/48, 33/68, 10.07.2001).

В предлагаемом способе для диагностики нарушения пуринового обмена у детей используют морфологическое исследование биологической среды, а именно мочи. Биологическая жидкость - моча - является продуктом работы почек и ее состав адекватно отражает их функциональное состояние. Благодаря тому, что моча способна кристаллизоваться, проходя промежуточное жидкокристаллическое состояние, обеспечивается возможность морфологического исследования мочи изучением текстуры жидкокристаллической структуры мочи в динамике в светлом поле и в поляризованном свете путем осмотра всей поверхности образца.

В предлагаемом способе для исследований готовят препарат из мочи, для чего каплю мочи наносят на предметное стекло. Благодаря тому, что препарат остается открытым, обеспечивается возможность испарения из него жидкой среды и образования на предметном стекле кристаллической картины - текстуры. Сохранение постоянных условий окружающей среды при выдержке препарата обеспечивает достоверность результатов исследований. Образование выраженных типичных базовых текстур на предметном стекле означает окончание процесса агрегирования. Это делает нецелесообразным дальнейшее увеличение времени выдержки препарата и определяет время начала исследования текстуры.

После этого проводят исследование препарата путем осмотра всей поверхности образца в светлом поле, а затем производят поляризационно-оптическое исследование препарата, результаты осмотра фиксируют. Поскольку осмотр поверхности препарата выполняют дважды: в светлом поле и в поляризованном свете, это позволяет достоверно идентифицировать кристаллы текстуры. Это объясняется тем, что, например, кристаллы мочевой кислоты в атипичной форме похожи на кристаллы оксалатов, однако в отличие от них кристаллы мочевой кислоты в поляризованном свете не видны. Кристаллы уратов натрия имеют распространенную игольчатую форму, но в отличие от других в поляризованном свете они двулучепреломломляются.

Если на предметном стекле, после изучения текстуры жидкокристаллической структуры мочи в светлом поле и в поляризованном свете одновременно наблюдают единичные типичные кристаллы мочевой кислоты, округлые желтые недвулучепреломляющие кристаллы в небольшом количестве, двулучепреломляющие шестиугольные или розеткообразные мелкие кристаллы, мелкие скелетные дендриты, то диагностируют отсутствие нарушения пуринового обмена. Это объясняется следующим. Признаком нарушения пуринового обмена является наличие атипичной формы мочевой кислоты, а именно когда мочевая кислота в моче находится в форме уратов натрия. Опытным путем доказано, что округлые желтые недвулучепреломляющие кристаллы являются кристаллами обычных уратов; двулучепреломляющие шестиугольные или розеткообразные мелкие кристаллы - кристаллами оксалатов кальция; мелкие скелетные дендриты - кристаллами белково-липидно-солевых комплексов. Присутствие в текстуре мелких вышеперечисленных кристаллов исследуемой капли мочи в сочетании с единичными типичными кристаллами мочевой кислоты при одновременном отсутствии кристаллов, указывающих на наличие в исследуемой капле мочи уратов натрия, говорит о соответствии норме качественного и количественного состава исследуемой мочи. При этом наличие именно мелких двулучепреломляющих шестиугольных или розеткообразных кристаллов и мелких кристаллов скелетных дендритов говорит о присутствии в незначительном количестве в исследуемой капле мочи оксалатов кальция и кристаллов белково-липидно-солевых комплексов. Это является дополнительной информацией, подтверждающей отсутствие нарушения функции почек, и повышает достоверность диагностики по предлагаемому способу.

Если на предметном стекле одновременно наблюдают в большом количестве нетипичные кристаллы мочевой кислоты различной формы, двулучепреломляющие кристаллы игольчатой формы, атипичные двулучепреломляющие и недвулучепреломляющие кристаллы, а также в сочетании или в отдельности кристаллы холестерина и крупные скелетные дендриты, то диагностируют наличие нарушения пуринового обмена.

Присутствие нетипичных кристаллов мочевой кислоты различной формы говорит о качественном изменении состава мочи, не характерном для состава мочи в норме. Наличие кристаллов урата натрия говорит о том, что концентрация их в мочевой кислоте повышена и превышает растворимость уратов натрия в моче. Наличие в моче одновременно нетипичных кристаллов мочевой кислоты и кристаллов уратов натрия - двулучепреломляющих кристаллов игольчатой формы - позволяет достоверно диагностировать нарушение пуринового обмена.

Наличие в текстуре исследуемой капли мочи в сочетании или в отдельности кристаллов холестерина и крупных скелетных дендритов дает дополнительную подтверждающую информацию для диагностики нарушения пуринового обмена, что повышает ее достоверность. Это объясняется тем, что присутствие в моче кристаллов холестерина свидетельствует об активации перекисного окисления липидов и нестабильности клеточных мембран почек, а присутствие в моче в крупных скелетных дендритов говорит о наличии в моче в большом количестве белково-липидно-солевых комплексов. Наличие атипичных двулучепреломляющих и недвулучепреломляющих кристаллов подтверждает атипичность формы мочевой кислоты.

Таким образом, текстура жидкокристаллической структуры исследуемой жидкости - мочи - дает нам полное представление о ее качественном и количественном составе, а осмотр на предметном стекле текстуры исследуемой капли мочи путем изучения текстуры жидкокристаллической структуры мочи в динамике в светлом поле и в поляризованном свете позволяет получить полную информацию о морфологии исследуемой капли мочи как по качественному, так и по количественному содержанию, что и позволяет повысить достоверность диагностики нарушения пуринового обмена. При этом не требуется большой квалификации лаборанта, так как результаты исследований являются результатом визуального обзора препарата и не требуют дополнительной обработки результатов исследований. Это также повышает результаты диагностики. Сравнительная простота выполнения способа так же повышает его достоверность, так как уменьшает вероятность ошибки.

Кроме того, известно, что количественное соотношение в моче мочевой кислоты и уратов зависит от кислотности мочи. В слабокислой среде при рН мочи ниже 5,75 ураты натрия в моче представлены мочевой кислотой. При рН мочи 5,75 мочевая кислота и ее мононатриевая соль эквимолярны. При рН мочи выше 5,75, т.е. при переходе рН среды в щелочную сторону ураты натрия становятся доминирующей формой мочевой кислоты. Это еще раз подтверждает то, что по наличию и количеству кристаллов уратов натрия в исследуемой капле мочи можно судить о кислотности мочи, что является достоверной информацией для диагностики нарушения пуринового обмена и повышает достоверность диагностики.

Предлагаемый способ в отличие от прототипа позволяет диагностировать заболевание на ранней стадии. Это объясняется тем, что в способе-прототипе имеется допуск на норму уровня мочевой кислоты в моче. В результате это не позволяет учесть, что в начальной стадии нарушения пуринового обмена кислотность мочи неоднородная, и в моче одновременно могут присутствовать как мочевая кислота в типичной форме, так и кристаллы уратов натрия. Заявленный способ в отличие от прототипа позволяет получить полную истинную картину морфологического состава мочи на данный момент времени, что и позволяет выявить присутствие в моче кристаллов уратов натрия на ранней стадии заболевания при отсутствии видимых признаков заболевания. В результате повышается чувствительность способа.

Поскольку в способе в качестве критерия оценки используют характер текстур (кристаллическую картину), который соответствует вполне определенному составу исследуемой биологической жидкости, предлагаемый способ при диагностировании автоматически принимает во внимание физиологический коридор, который позволяет учесть индивидуальные особенности организма конкретного пациента, что повышает информативность и достоверность способа.

Кроме того, предлагаемый способ диагностики нарушения пуринового обмена у детей по сравнению с прототипом обеспечивает достижение дополнительного технического результата, заключающегося в возможности использования способа для экспресс-оценки эффективности терапии, используемой при лечении нарушения пуринового обмена. Достижение дополнительного технического результата обеспечивается благодаря адекватности изменения характера текстуры исследуемой капли мочи при изменении качественного или количественного состава мочи или при их совокупном изменении в сочетании с возможностью получить полную истинную картину морфологического состава мочи в виде ее текстуры на данный момент времени, т.е. в сочетании с повышенной чувствительностью предлагаемого способа.

Таким образом, заявленный способ нарушения пуринового обмена у детей при осуществлении обеспечивает достижение технического результата, заключающегося в повышении достоверности диагностики, в повышении чувствительности способа, в упрощении способа диагностики, а также позволяет по сравнению с прототипом получить дополнительный технический результат, заключающийся в возможности использования заявленного способа для экспресс-оценки эффективности терапии, используемой при лечении нарушения пуринового обмена.

Способ диагностики нарушения пуринового обмена у детей осуществляют следующим образом. Проводят морфологические исследования мочи путем изучения текстуры ее жидкокристаллической структуры в динамике в светлом поле и в поляризованном свете. Для чего на поверхность предметного стекла наносят каплю мочи. Затем поддерживая условия окружающей среды постоянными, препарат выдерживают до появления на предметном стекле выраженных типичных текстур. После чего проводят исследование препарата путем осмотра всей поверхности образца в светлом поле, а затем производят поляризационно-оптическое исследование препарата. Результаты осмотра фиксируют. При этом если на предметном стекле одновременно наблюдают единичные типичные кристаллы мочевой кислоты и в небольших количествах: округлые желтые недвулучепреломляющие кристаллы, двулучепреломляющие шестиугольные или розеткообразные мелкие кристаллы, мелкие скелетные дендриты, то диагностируют отсутствие нарушения пуринового обмена. Если на предметном стекле одновременно наблюдают в большом количестве нетипичные кристаллы мочевой кислоты различной формы, двулучепреломляющие кристаллы игольчатой формы, атипичные двулучепреломляющие и недвулучепреломляющие кристаллы, а также в большом количестве в сочетании или в отдельности кристаллы холестерина и крупные скелетные дендриты, то диагностируют наличие нарушения пуринового обмена.

Во всех примерах выполнения способа для приготовления препаратов из мочи брали предварительно прошедшие обработку предметные стекла. Обращали внимание на качество обработки предметного стекла, чтобы избежать артефактов при исследованиях. Предметное стекло промывают дистиллированной водой, затем обезжиривают путем погружения в 96% медицинский спирт и протирают насухо в одном направлении сухой стерильной тканью.

Формирование текстур происходит за счет испарения с краев препарата и, в первую очередь, проявляется в периферийных областях, поэтому просмотр начинали с периферийных областей. После чего просматривали центральные области.

За незначительное (или небольшое) количество кристаллов принимали, когда кристаллы занимают не более 20% площади поля зрения при 150-кратном увеличении и не более, чем в 2-х из пяти...семи полей зрения.

За мелкие размеры кристаллов принимали случай, когда кристалл находится в 1/4 поля зрения и занимает менее 0,1 от него.

Просмотр в светлом поле производили при разведенных николях при увеличении ×150...×250. Осмотр всей поверхности образца производили продольно поперечным сканированием с шагом, равным величине поля зрения.

Просмотр в поляризованном свете производили при скрещенных николях при увеличении ×150...×250. Осмотр всей поверхности образца производили продольно поперечным сканированием с шагом, равным величине поля зрения.

Все обнаруженные особенности фиксировали. Для исследований могут быть использованы микроскопы серий БИОЛАМ (с поляризованными фильтрами), ПОЛАМ, МБИ. Пример

1. Больной А., 6 лет, обследование. Предварительно проведена экспресс-диагностика в соответствии с заявленным способом.

При осмотре открытой капли мочи в светлом поле и в поляризованном свете на предметном стекле одновременно наблюдали: единичные кристаллы мочевой кислоты типичной формы недвулучепреломляющие, округлые желтые недвулучепреломляющие кристаллы преимущественно по краю капли, двулучепреломляющие шестиугольные или розеткообразные мелкие кристаллы в небольшом количестве, мелкие недвулучепреломляющие скелетные дендриты по центру капли в небольшом количестве.

Диагноз: отсутствие нарушений пуринового обмена.

2. Больной Д., 7 лет, обследование. Предварительно проведена экспресс-диагностика в соответствии с заявленным способом.

При осмотре открытой капли мочи в светлом поле и в поляризованном свете на предметном стекле одновременно в большом количестве наблюдали нетипичные кристаллы мочевой кислоты, двулучепреломляющие игольчатые кристаллы уратов натрия, атипичные двулучепреломляющие и недвулучепреломляющие кристаллы, а также в большом количестве в сочетании кристаллы холестерина по всей поверхности капли и крупные скелетные дендриты.

Диагноз: нарушения пуринового обмена.

В обоих случаях диагноз подтвердился общепринятыми лабораторными тестами.

Способ диагностики нарушения пуринового обмена у детей, включающий морфологическое исследование мочи, анализ результатов и констатацию факта отсутствия или наличия нарушения пуринового обмена, отличающийся тем, что морфологические исследования проводят путем изучения текстуры жидкокристаллической структуры мочи в динамике в светлом поле и в поляризованном свете, для чего на поверхность предметного стекла наносят каплю мочи, затем, поддерживая условия окружающей среды постоянными, препарат выдерживают до появления на предметном стекле выраженных типичных текстур, после чего проводят исследование препарата путем осмотра всей поверхности образца в светлом поле, а затем производят поляризационно-оптическое исследование препарата, результаты осмотра фиксируют, при этом, если на предметном стекле одновременно наблюдают единичные типичные кристаллы мочевой кислоты и в небольших количествах округлые желтые недвулучепреломляющие кристаллы, двулучепреломляющие шестиугольные или розеткообразные мелкие кристаллы, мелкие скелетные дендриты, то диагностируют отсутствие нарушения пуринового обмена, если на предметном стекле одновременно наблюдают в большом количестве нетипичные кристаллы мочевой кислоты различной формы, двулучепреломляющие кристаллы игольчатой формы, атипичные двулучепреломляющие и недвулучепреломляющие кристаллы, а также в большом количестве в сочетании или в отдельности кристаллы холестерина и крупные скелетные дендриты, то диагностируют наличие нарушения пуринового обмена.

Подагра и другие нарушения пуринового обмена

Уильям Н. Келли, Томас Д. Палилла (William N. Kelley , Thomas D . Patella )

Патофизиология гиперурикемии. Классификация. Гиперурикемия относится к биохимическим признакам и служит необходимым условием развития подагры. Концентрация мочевой кислоты в жидких средах организма определяется соотношением скоростей ее продукции и элиминации. Она образуется при окислении пуриновых оснований, которые могут иметь как экзогенное, так и эндогенное происхождение. Примерно 2/3 мочевой кислоты выводится с мочой (300- 600 мг/сут), а около 1/3 - через желудочно-кишечный тракт, в котором она в конечном счете разрушается бактериями. Гиперурикемия может быть обусловлена повышенной скоростью продукции мочевой кислоты, сниженной ее экскрецией почками или и тем и другим.

Гиперурикемию и подагру можно разделить на метаболическую и почечную. При метаболической гиперурикемии повышена продукция мочевой кислоты, а при гиперурикемии почечного происхождения снижена ее экскреция почками. Четко разграничить метаболический и почечный тип гиперурикемии не всегда возможно. При тщательном обследовании у большого числа больных подагрой можно обнаружить оба механизма развития гиперурикемии. В этих случаях состояние классифицируют по преобладающему компоненту: почечному или метаболическому. Эта классификация относится прежде всего к тем случаям, когда подагра или гиперурикемия служат основными проявлениями болезни, т. е. когда подагра не вторична по отношению к другому приобретенному заболеванию и не представляет собой подчиненный симптом врожденного дефекта, обусловливающего вначале какое-то другое тяжелое заболевание, а не подагру. Иногда первичная подагра имеет определенную генетическую основу. Вторичной гиперурикемией или вторичной подагрой называют случаи, когда они развиваются как симптомы другого заболевания или вследствие приема некоторых фармакологических средств.

Гиперпродукция мочевой кислоты. Гиперпродукция мочевой кислоты, по определению, означает экскрецию ее в количестве более 600 мг/сут после соблюдения в течение 5 дней диеты с ограничением пуринов. На долю таких случаев приходится, по-видимому, менее 10 % всех случаев болезни. У больного ускорен синтез пуринов de novo или повышен кругооборот этих соединений. Для того чтобы представить себе основные механизмы соответствующих нарушений, следует проанализировать схему пуринового обмена.

Пуриновые нуклеотиды - адениловая, инозиновая и гуаниновая кислоты (соответственно АМФ, ИМФ и ГМФ) - представляют собой конечные продукты биосинтеза пуринов. Они могут синтезироваться одним из двух путей: либо непосредственно из пуриновых оснований, т. е. ГМФ из гуанина, ИМФ из гипоксантина и АМФ из аденина, либо de novo , начиная с непуриновых предшественников и проходя ряд стадий до образования ИМФ, который служит общим промежуточным пуриновым нуклеотидом. Инозиновая кислота может превращаться либо в АМФ, либо в ГМФ. После образования пуриновых нуклеотидов они используются для синтеза нуклеиновых кислот, аденозинтрифосфата (АТФ), циклического АМФ, циклического ГМФ и некоторых кофакторов.

Различные пуриновые соединения распадаются до монофосфатов пуриновых нуклеотидов. Гуаниновая кислота превращается через гуанозин, гуанин иксантин в мочевую кислоту, ИМФ распадается через инозин, гипоксантин и ксантин до той же мочевой кислоты, а АМФ может дезаминироваться в ИМФ и далее катаболизироваться через инозин в мочевую кислоту или превращаться в инозин альтернативным путем с промежуточным образованием аденозина.

Несмотря на то что регуляция пуринового обмена достаточно сложна, основной детерминантой скорости синтеза мочевой кислоты у человека служит, по-видимому, внутриклеточная концентрация 5-фосфорибозил-1-пирофосфата (ФРПФ). Как правило, при повышении уровня ФРПФ в клетке синтез мочевой кислоты усиливается, при снижении его уровня - уменьшается. Несмотря на некоторые исключения, в большинстве случаев дело обстоит именно так.

Избыточная продукция мочевой кислоты у небольшого числа взрослых больных служит первичным или вторичным проявлением врожденного нарушения метаболизма. Гиперурикемия и подагра могут быть первичным проявлением частичной недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы или повышенной активности ФРПФ-синтетазы. При синдроме Леша-Найхана практически полная недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы обусловливает вторичную гиперурикемию. Эти серьезные врожденные аномалии подробнее обсуждаются далее.

Для упомянутых врожденных нарушений метаболизма (недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы и избыточная активность ФРПФ-синтетазы) определяют менее 15 % всех случаев первичной гиперурикемии, обусловленной повышением продукции мочевой кислоты. Причина повышения ее продукции у большинства больных остается невыясненной.

Вторичная гиперурикемия, связанная с повышенной продукцией мочевой кислоты, может быть связана со многими причинами. У некоторых больных повышенная экскреция мочевой кислоты обусловлена, как и при первичной подагре, ускорением биосинтеза пуринов de novo . У больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы (болезнь накопления гликогена I типа) постоянно повышена продукция мочевой кислоты, равно как и ускорен биосинтез пуринов de novo . Гиперпродукция мочевой кислоты при этой ферментной аномалии обусловлена рядом механизмов. Ускорение синтеза пуринов de novo отчасти может быть результатом ускоренного синтеза ФРПФ. Кроме того, повышению экскреции мочевой кислоты способствует ускоренный распад пуриновых нуклеотидов. Оба этих механизма срабатывают из-за дефицита глюкозы в качестве источника энергии, и продукцию мочевой кислоты можно уменьшить постоянной коррекцией гипогликемии, типичной для этого заболевания.

У большинства больных со вторичной гиперурикемией на почве избыточной продукции мочевой кислоты основное нарушение заключается, очевидно, в ускорении кругооборота нуклеиновых кислот. Повышенная активность костного мозга или укорочение жизненного цикла клеток других тканей, сопровождающиеся ускорением кругооборота нуклеиновых кислот, характерны для многих заболеваний, включая миелопролиферативные и лимфопролиферативные, множественную миелому, вторичную полицитемию, пернициозную анемию, некоторые гемоглобинопатии, талассемию, другие гемолитические анемии, инфекционный мононуклеоз и ряд карцином. Ускоренный кругооборот нуклеиновых кислот в свою очередь приводит к гиперурикемии, гиперурикацидурии и компенсаторному повышению скорости биосинтеза пуринов de novo .

Сниженная экскреция. У большого числа больных подагрой эта скорость экскреции мочевой кислоты достигается лишь при уровне урата в плазме на 10-20 мг/л выше нормы. Эта патология наиболее отчетлива у больных с нормальной продукцией мочевой кислоты и отсутствует в большинстве случаев ее гиперпродукции.

Экскреция урата зависит от клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции. Мочевая кислота, очевидно, полностью фильтруется в клубочках и реабсорбируется в проксимальных канальцах (т. е. подвергается пресекреторной реабсорбции). В нижележащих сегментах проксимальных канальцев она секретируется, а во втором участке реабсорбции - в дистальном отделе проксимального канальца - она еще раз подвергается частичной реабсорбции (постсекреторная реабсорбция). Несмотря на то что какая-то ее доля может реабсорбироваться и в восходящем колене петли Генле, и в собирательном протоке, эти два участка с количественной точки зрения считаются менее важными. Попытки точнее выяснить локализацию и природу этих последних участков и количественно оценить их роль в транспорте мочевой кислоты у здорового или больного, как правило, оказывались безуспешными.

Теоретически нарушенная почечная экскреция мочевой кислоты у большинства больных подагрой могла бы обусловливаться: 1) уменьшением скорости фильтрации; 2) усилением реабсорбции или 3) снижением скорости секреции. Бесспорные данные о роли любого из этих механизмов в качестве основного дефекта отсутствуют; вполне вероятно, что у больных подагрой имеют место все три фактора.

Результатом снижения почечной экскреции мочевой кислоты можно считать и многие случаи вторичной гиперурикемии и подагры. Уменьшение скорости клубочковой фильтрации приводит к снижению фильтрационной нагрузки мочевой кислоты и, тем самым к гиперурикемии; у больных с патологией почек именно поэтому и развивается гиперурикемия. При некоторых болезнях почек (поликистоз и свинцовая нефропатия) постулируется роль и других факторов, таких как сниженная секреция мочевой кислоты. Подагра редко осложняет вторичную гиперурикемию вследствие заболевания почек.

Одной из наиболее важных причин вторичной гиперурикемии служит лечение диуретиками. Вызываемое ими уменьшение объема циркулирующей плазмы приводит к усилению канальцевой реабсорбции мочевой кислоты, равно как и к снижению ее фильтрации. При гиперурикемии, связанной с ним патогенеза острого подагрического артрита достигнут определенный прогресс, то вопросы, касающиеся факторов, определяющих спонтанное прекращение острого приступа, и эффекта колхицина, еще ждут ответа.

Лечение. Лечение при подагре предусматривает: 1) по возможности быстрое и осторожное купирование острого приступа; 2) профилактику рецидива острого подагрического артрита; 3) профилактику или регресс осложнений болезни, вызванной отложением кристаллов однозамещенного урата натрия в суставах, почках и других тканях; 4) профилактику или регресс сопутствующих симптомов, таких как ожирение, гипертриглицеридемия или гипертензия; 5) профилактику образования мочекислых почечных камней.

Лечение при остром приступе подагры. При остром подагрическом артрите проводят противовоспалительное лечение. Чаще всего используют колхицин. Его назначают для приема внутрь обычно в дозе 0,5 мг каждый час или 1 мг каждые 2 ч, и лечение продолжают до тех пор, пока: 1) не наступит облегчение состояния больного; 2) не появятся побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта или 3) общая доза препарата не достигнет 6 мг на фоне отсутствия эффекта. Колхицин наиболее эффективен, если лечение начинают вскоре после появления симптомов. В первые 12ч лечения состояние существенно улучшается более чем у 75 % больных. Однако у 80 % больных препарат вызывает побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, которые могут проявляться раньше клинического улучшения состояния или одновременно с ним. При приеме внутрь максимальный уровень колхицина в плазме достигается примерно через 2 ч. Следовательно, можно предположить, что его прием по 1,0 мг каждые 2 ч с меньшей вероятностью обусловит накопление токсичной дозы до проявления терапевтического эффекта. Поскольку, однако, терапевтическое действие связано с уровнем колхицина в лейкоцитах, а не в плазме, эффективность режима лечения требует дальнейшей оценки.

При внутривенном введении колхицина побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта не наступают, а состояние больного улучшается быстрее. После однократного введения уровень препарата в лейкоцитах повышается, оставаясь постоянным в течение 24 ч, и поддается определению даже спустя 10 сут. В качестве начальной дозы внутривенно следует вводить 2 мг, а затем, если необходимо, двукратно повторить введение по 1 мг с интервалом в 6 ч. При внутривенном введении колхицина следует соблюдать специальные предосторожности. Он оказывает раздражающее действие и при попадании в окружающие сосуд ткани может вызвать резкую боль и некроз. Важно помнить, что внутривенный путь введения требует аккуратности и что препарат следует разводить в 5-10 объемах обычного солевого раствора, а вливание продолжать не менее 5 мин. Как при пероральном, так и при парентеральном введении колхицин может угнетать функцию костного мозга и вызывать алопецию, недостаточность печеночных клеток, психическую депрессию, судороги, восходящий паралич, угнетение дыхания и смерть. Токсические эффекты более вероятны у больных с патологией печени, костного мозга или почек, а также у получающих поддерживающие дозы колхицина. Во всех случаях дозу препарата необходимо уменьшить. Его не следует назначать больным с нейтропенией.

При остром подагрическом артрите эффективны и другие противовоспалительные средства, в том числе индометацин, фенилбутазон, напроксен и фенопрофен.

Индометацин можно назначать для приема внутрь в дозе 75 мг, после которой через каждые 6 ч больной должен получать по 50 мг; лечение этими дозами продолжается и на следующие сутки после исчезновения симптомов, затем дозу уменьшают до 50 мг каждые 8 ч (трижды) и до 25 мг каждые 8 ч (тоже трижды). К побочным эффектам индометацина относятся желудочно-кишечные расстройства, задержка натрия в организме и симптомы со стороны центральной нервной системы. Несмотря на то что указанные дозы могут вызывать побочные эффекты почти у 60 % больных, индометацин переносится обычно легче, чем колхицин, и служит, вероятно, средством выбора при остром подагрическом артрите. Для повышения эффективности лечения и уменьшения проявлений патологии больного следует предупредить о том, что прием противовоспалительных средств следует начинать при первых же ощущениях боли. Препараты, стимулирующие экскрецию мочевой кислоты, и аллопуринол при остром приступе подагры неэффективны.

При острой подагре, особенно при противопоказаниях или неэффективности колхицина и нестероидных противовоспалительных средств, пользу приносит системное или местное (т. е. внутрисуставное) введение глюкокортикоидов. Для системного введения, будь то пероральное или внутривенное, следует назначать умеренные дозы в течение нескольких дней, так как концентрация глюкокортикоидов быстро уменьшается и их действие прекращается. Внутрисуставное введение длительно действующего стероидного препарата (например, гексацетонид триамсинолона в дозе 15-30 мг) может купировать приступ моноартрита или бурсита в течение 24-36 ч. Это лечение особенно целесообразно при невозможности использовать стандартную лекарственную схему.

Профилактика. После купирования острого приступа применяют ряд мер, уменьшающих вероятность рецидива. К ним относятся: 1) ежедневный профилактический прием колхицина или индометацина; 2) контролируемое уменьшение массы тела у больных с ожирением; 3) устранение известных провоцирующих факторов, например больших количеств алкоголя или продуктов, богатых пуринами; 4) применение антигиперурикемических препаратов.

Ежедневный прием малых доз колхицина эффективно предупреждает развитие последующих острых приступов. Колхицин в суточной дозе 1-2мг эффективен почти у 1/4 больных подагрой и неэффективен примерно у 5 % больных. Кроме того, эта программа лечения безопасна и практически не сопряжена с побочными эффектами. Однако если не поддерживать концентрацию урата в сыворотке в пределах нормы, то больной будет избавлен только от острого артрита, а не от других проявлений подагры. Поддерживающее лечение колхицином особенно показано в течение первых 2 лет после начала приема антигиперурикемических средств.

Профилактика или стимуляция обратного развития подагрических отложений однозамещенного урата натрия в тканях. Антигиперурикемические средства достаточно эффективно снижают концентрацию урата в сыворотке, поэтому их следует применять у больных с: 1) одним приступом острого подагрического артрита или более; 2) одним подагрическим отложением или более; 3) мочекислым нефролитиазом. Цель их применения заключается в поддержании уровня урата в сыворотке ниже 70 мг/л; т. е. в той минимальной концентрации, при которой урат насыщает внеклеточную жидкость. Этот уровень может быть достигнут с помощью лекарственных средств, увеличивающих почечную экскрецию мочевой кислоты, или путем уменьшения продукции этой кислоты. Антигиперурикемические средства обычно не оказывают противовоспалительного действия. Урикозурические препараты снижают уровень урата в сыворотке за счет повышения его почечной экскреции. Несмотря на то что этим свойством обладает большое число веществ, наиболее эффективными, используемыми в США, оказываются пробенецид и сульфинпиразон. Пробенецид обычно назначают в начальной дозе 250 мг дважды в сутки. За несколько недель ее увеличивают до обеспечивающей существенное снижение концентрации урата в сыворотке. У половины больных этого удается достичь при общей дозе 1 г/сут; максимальная доза не должна превышать 3,0 г/сут. Поскольку период полужизни пробенецида.составляет 6-12 ч, его следует принимать равными дозами 2-4 раза в сутки. К основным побочным эффектам относятся гиперчувствительность, кожная сыпь и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта. Несмотря на редкие случаи токсического действия, эти побочные реакции вынуждают почти 1/3 больных прекратить лечение.

Сульфинпиразон представляет собой метаболит фенилбутазона, лишенный противовоспалительного действия. Лечение им начинают в дозе 50 мг дважды в сутки, постепенно увеличивая дозу до поддерживающего уровня 300-400 мг/сут за 3-4 раза. Максимально эффективная суточная доза составляет 800 мг. Побочные эффекты сходны с таковыми пробенецида, хотя частота токсического действия на костный мозг может быть выше. Примерно 25 % больных прекращают прием препарата по той или иной причине.

Пробенецид и сульфинпиразон эффективны в большинстве случаев при гиперурикемии и подагре. Помимо непереносимости препаратов, неэффективность лечения может быть связана с нарушением схемы их приема, одновременным приемом салицилатов или нарушенной функцией почек. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) в любой дозе блокирует урикозурический эффект пробенецида и сульфинпиразона. Они становятся менее эффективными при клиренсе креатинина ниже 80 мл/мин и прекращают действие при клиренсе 30 мл/мин.

При отрицательном балансе урата, обусловленном лечением урикозурическими препаратами, концентрация урата в сыворотке уменьшается, а экскреция мочевой кислоты с мочой превышает исходный уровень. Продолжение лечения вызывает мобилизацию и выделение избытка урата, его количество в сыворотке уменьшается, а экскреция мочевой кислоты с мочой почти достигает исходных величин. Преходящее усиление ее экскреции, продолжающееся обычно в течение всего нескольких дней, может обусловить образование почечных камней у 1/10 части больных. Для того чтобы избежать этого осложнения, прием урикозурических средств следует начинать с малых доз, постепенно увеличивая их. Поддержание усиленного мочеотделения с адекватной гидратацией и подщелачиванием мочи путем перорального приема гидрокарбоната натрия порознь или вместе с ацетазоламидом уменьшает вероятность камнеобразования. Идеальный кандидат на лечение урикозурическими средствами - это больной в возрасте до 60 лет, соблюдающий обычную диету, с нормальной функцией почек и экскрецией мочевой кислоты менее 700 мг/сут, у которого в анамнезе отсутствуют указания на почечные камни.

Гиперурикемию можно корригировать также с помощью аллопуринола, уменьшающего синтез мочевой кислоты. Он ингибирует ксантиноксидазу, которая катализирует окисление гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Несмотря на то что период полужизни аллопуринола в организме составляет всего 2-3 ч, он превращается главным образом в окси пуринол, который представляет собой столь же эффективный ингибитор ксантиноксидазы, но с периодом полужизни 18-30ч. У большинства больных эффективной бывает доза 300 мг/сут. Из-за длительного периода полужизни главного метаболита аллопуринола его можно вводить один раз в день. Поскольку оксипуринол экскретируется в основном с мочой, его период полужизни при почечной недостаточности удлиняется. В связи с этим при выраженном нарушении функции почек доза аллопуринола должна быть уменьшена вдвое.

Серьезные побочные эффекты аллопуринола заключаются в нарушении функции желудочно-кишечного тракта, кожных высыпаниях, лихорадочном состоянии, токсическом эпидермальном некролизе, алопеции, угнетении функции костного мозга, гепатите, желтухе и васкулите. Общая частота побочных эффектов достигает 20 %; они чаще развиваются при почечной недостаточности. Лишь у 5 % больных их выраженность заставляет прекратить лечение аллопуринолом. При его назначении следует учитывать межлекарственные взаимодействия, так как он увеличивает периоды полужизни меркаптопурина и азатиоприна и усиливает токсичность циклофосфамида.

Аллопуринол предпочитают урикозурическим средствам при: 1) повышенной (более 700 мг/сут при соблюдении общей диеты) экскреции мочевой кислоты с мочой; 2) нарушенной функции почек с клиренсом креатинина менее 80 мл/мин; 3) подагрических отложениях в суставах независимо от функции почек; 4) мочекислом нефролитиазе; 6) подагре, не поддающейся воздействию урикозурических средств из-за их неэффективности или непереносимости. В редких случаях неэффективности каждого препарата, применяемого в отдельности, аллопуринол можно использовать одновременно с каким-либо урикозурическим средством. Это не требует изменения дозы препаратов и обычно сопровождается снижением уровня урата в сыворотке.

Сколь бы быстрым и выраженным ни было снижение уровня урата в сыворотке, на фоне лечения может развиться острый подагрический артрит. Другими словами, начало лечения любым анти-гиперурикемическим препаратом может спровоцировать острый приступ. Кроме того, при крупных подагрических отложениях даже на фоне уменьшения выраженности гиперурикемии в течение года и более могут возникать рецидивы приступов. В связи с этим перед началом приема анти-гиперурикемических средств целесообразно начать профилактический прием колхицина и продолжать его до тех пор, пока уровень урата в сыворотке будет находиться в пределах нормы не менее года или пока не растворятся все подагрические отложения. Больные должны знать о возможности обострений в ранний период лечения. Большинству больных при больших отложениях в суставах и/или почечной недостаточности следует резко ограничить потребление пуринов с пищей.

Профилактика острой мочекислой нефропатии и лечение больных. При острой мочекислой нефропатии необходимо немедленно начинать интенсивное лечение. Вначале следует увеличить мочеотделение с помощью больших водных нагрузок и диуретиков, например фуросемида. Мочу ощелачивают, чтобы мочевая кислота превращалась в более растворимый однозамещенный урат натрия. Ощелачивания достигают с помощью гидрокарбоната натрия - порознь или в комбинации с ацетазоламидом. Следует вводить и аллопуринол, чтобы уменьшить образование мочевой кислоты. Его начальная доза в этих случаях составляет 8 мг/кг в день однократно. Через 3-4 дня, если почечная недостаточность сохраняется, дозу уменьшают до 100-200 мг/сут. При мочекислых камнях почек лечение то же, что и при мочекислой нефропатии. В большинстве случаев достаточно сочетать аллопуринол только с потреблением больших количеств жидкости.

Ведение больных с гиперурикемией. Обследование больных с гиперурикемией направлено на: 1) выяснение ее причины, которая может указывать и на другое серьезное заболевание; 2) оценку повреждения тканей и органов и его степень; 3) выявление сопутствующих нарушений. На практике все эти задачи решаются одновременно, поскольку решение относительно значения гиперурикемии и лечения зависит от ответа на все эти вопросы.

Наиболее важны при гиперурикемии результаты анализа мочи на мочевую кислоту. При указаниях в анамнезе на мочекаменную болезнь показан обзорный снимок брюшной полости и внутривенная пиелография. При обнаружении камней в почках могут оказаться полезными анализ на мочевую кислоту и другие компоненты. При патологии суставов целесообразно исследовать синовиальную жидкость и произвести рентгенографию суставов. Если в анамнезе есть указания на контакт со свинцом, может потребоваться определение его экскреции с мочой после вливания кальций-ЭДТА, чтобы диагностировать подагру, связанную со свинцовым отравлением. Если предполагается повышенная продукция мочевой кислоты, может быть показано определение активности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы и ФРПФ-синтетазы в эритроцитах.

Ведение больных с бессимптомной гиперурикемией. Вопрос о необходимости лечения больных с бессимптомной гиперурикемией не имеет однозначного ответа. Как правило, лечения не требуется, если только: 1) больной не предъявляет жалоб; 2) отсутствует семейный анамнез подагры, нефролитиаза или почечной недостаточности или 3) экскреция мочевой кислоты не слишком велика (более 1100 мг/сут).

Другие нарушения пуринового обмена, сопровождающиеся гиперурикемией и подагрой. Недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. Гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза катализирует превращение гипоксантина в инозиновую кислоту и гуанина в гуанозин. Донором фосфорибозила служит ФРПФ. Недостаточность гипоксантингуанилфосфорибозилтрансферазы приводит к уменьшению расходования ФРПФ, который накапливается в больших, чем в норме, концентрациях. Избыток ФРПФ ускоряет биосинтез пуринов de novo и, следовательно, повышает продукцию мочевой кислоты.

Синдром Леша-Найхана - это заболевание, сцепленное с Х-хромосомой. Характерное биохимическое нарушение при нем заключается в резко выраженной недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. У больных отмечаются гиперурикемия и чрезмерная гиперпродукция мочевой кислоты. Кроме того, у них развиваются своеобразные неврологические нарушения, характеризующиеся самоувечьями, хореоатетозом, спастическим состоянием мышц, а также задержкой роста и психического развития. Частоту этого заболевания оценивают как 1:100000 новорожденных.

Примерно у 0,5-1,0 % взрослых больных подагрой с избыточной продукцией мочевой кислоты выявляют частичную недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. Обычно у них подагрический артрит проявляется в молодом возрасте (15-30 лет), высока частота мочекислого нефролитиаза (75%), иногда присоединяется некоторая неврологическая симптоматика, в том числе дизартрия, гиперрефлексия, нарушение координации и/или отставание психического развития. Заболевание наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой, так что передается мужчинам от женщин-носительниц.

Фермент, недостаточность которого обусловливает это заболевание (гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза), представляет существенный интерес для генетиков. За возможным исключением семейства генов глобина, локус гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы - наиболее изученный одиночный ген человека.

Гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза человека очищена до гомогенного состояния, и определена ее аминокислотная последовательность. В норме ее относительная молекулярная масса составляет 2470, а субъединица состоит из 217 аминокислотных остатков. Фермент представляет собой тетрамер, состоящий из четырех одинаковых субъединиц. Различают и четыре вариантные формы гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. В каждой из них замена одной аминокислоты приводит либо к утрате каталитических свойств белка, либо к уменьшению постоянной концентрации фермента из-за снижения синтеза или ускорения распада мутантного белка.

Последовательность ДНК, комплементарная информационной РНК (мРНК), которая кодирует гилоксантингуанинфосфорибозилтрансферазу, клонирована и расшифрована. В качестве молекулярного зонда эта последовательность использована для идентификации состояния носительства у женщин из группы риска, у которых обычными способами носительство выявить не удавалось. Ген человека был перенесен в организм мыши с помощью трансплантации костного мозга, зараженного векторным ретровирусом. С определенностью была установлена экспрессия гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы человека у обработанной таким образом мыши. Недавно была получена также трансгенная линия мышей, у которых человеческий фермент экспрессируется в тех же тканях, что и у человека.

Сопутствующие биохимические аномалии, обусловливающие выраженные неврологические проявления синдрома Леша-Найхана, расшифрованы недостаточно. При посмертном исследовании головного мозга больных получены признаки специфического дефекта центральных дофаминергических путей, особенно в базальных ганглиях и nucleus accumbens . Соответствующие данные in vivo получены с помощью позитронэмиссионной томографии (ПЭТ), проводившейся у больных с недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. У большинства больных, обследованных этим методом, было выявлено нарушение обмена 2"-фтор-дезоксиглюкозы в хвостатом ядре. Связь между патологией дофаминергической нервной системы и нарушением пуринового обмена остается неясной.

Гиперурикемия, обусловленная частичной или полной недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, успешно поддается воздействию аллопуринола- ингибитора ксантиноксидазы. При этом у небольшого числа больных образуются ксантиновые камни, но большинство из них с почечными камнями и подагрой излечиваются. Специфических средств лечения при неврологических нарушениях при синдроме Леша-Найхана не существует.

Варианты ФРПФ-синтетазы. Выявлено несколько семей, у членов которых была повышена активность фермента ФРПФ-синтетазы. Все три известных типа мутантного фермента обладают повышенной активностью, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации ФРПФ, ускорению биосинтеза пуринов и усилению экскреции мочевой кислоты. Эта болезнь также наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой. Как и при частичной недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, при этой патологии на втором-третьем 10-летии жизни обычно развивается подагра и часто образуются мочекислые камни. У нескольких детей повышенная активность ФРПФ-синтетазы сочеталась с нервной глухотой.

Другие нарушения пуринового обмена. Недостаточность аденинфосфорибозилтрансферазы. Аденинфосфорибозилтрансфераза катализирует превращение аденина в АМФ. Первый человек, у которого была обнаружена недостаточность этого фермента, был гетерозиготным по этому дефекту, клиническая симптоматика у него отсутствовала. Затем было выяснено, что гетерозиготность по этому признаку распространена достаточно широко, вероятно, с частотой 1:100. В настоящее время выявлены 11 гомозигот по недостаточности этого фермента, у которых почечные камни состояли из 2,8-диоксиаденина. Из-за химического сходства 2,8-диоксиаденин легко спутать с мочевой кислотой, поэтому этим больным вначале был ошибочно поставлен диагноз мочекислого нефролитиаза.

Недостаточность ксантиноксидазы . Ксантиноксидаза катализирует окисление гипоксантина в ксантин, ксантина в мочевую кислоту и аденина в 2,8-диоксиаденин. Ксантинурия, первое врожденное нарушение пуринового обмена, расшифрованное на ферментном уровне, обусловлена недостаточностью ксантиноксидазы. В результате у больных с ксантинурией выявляют гипоурикемию и гипоурикацидурию, равно как и усиленную экскрецию с мочой оксипуринов-гипоксантина и ксантина. Половина больных не предъявляют жалоб, а у 1/3 в мочевых путях образуются ксантиновые камни. У нескольких больных развилась миопатия, у трех - полиартрит, который мог быть проявлением вызванного кристаллами синовита. В развитии каждого из симптомов большое значение придают выпадению ксантина в осадок.

У четырех больных врожденная недостаточность ксантиноксидазы сочеталась с врожденной недостаточностью сульфатоксидазы. В клинической картине у новорожденных доминировала выраженная неврологическая патология, что характерно для изолированной недостаточности сульфатоксидазы. Несмотря на то что в качестве основного дефекта постулирована недостаточность молибдатного кофактора, необходимого для функционирования того и другого фермента, лечение молибдатом аммония было малоэффективным. У больного, находившегося полностью на парентеральном питании, развилось заболевание, симулирующее сочетанную недостаточность ксантиноксидазы и сульфатоксидазы. После проведенного лечения молибдатом аммония полностью нормализовалась функция ферментов, что привело к клиническому выздоровлению.

Недостаточность миоаденилатдезаминазы . Миоаденилат-дезаминаза, изофермент аденилат-дезаминазы, обнаруживают только в скелетных мышцах. Фермент катализирует превращение аденилата (АМФ) в инозиновую кислоту (ИМФ). Эта реакция представляет собой составную часть пуринонуклеотидного цикла и, по-видимому, важна для поддержания процессов продукции и утилизации энергии в скелетной мышце.

Недостаточность этого фермента определяется только в скелетной мышце. У большинства больных при физической нагрузке появляются миалгии, мышечные спазмы и чувство утомления. Примерно 1/3 больных жалуются на мышечную слабость даже при отсутствии нагрузки. Некоторые больные жалоб не предъявляют.

Заболевание обычно проявляется в детском и подростковом возрасте. Клинические симптомы при нем те же, что и при метаболической миопатии. Уровень креатининкиназы повышен менее чем в половине случаев. Электромиографические исследования и обычная гистология мышечных биоптатов позволяют выявить неспецифические изменения. Предположительно недостаточность аденилат-дезаминазы можно диагностировать на основании результатов теста на работоспособность ишемизированного предплечья. У больных с недостаточностью этого фермента продукция аммиака снижена, поскольку заблокировано дезаминирование АМФ. Диагноз следует подтверждать путем прямого определения АМФ-дезаминазной активности в биоптате скелетной мышцы, так как сниженная продукция аммиака при работе характерна и для других миопатий. Заболевание прогрессирует медленно и в большинстве случаев приводит к некоторому снижению работоспособности. Эффективной специфической терапии не существует.

Недостаточность аденилсукциназы . Больные с недостаточностью аденилсукциназы отстают в психическом развитии и часто страдают аутизмом. Кроме того, они страдают судорожными припадками, у них задержано психомоторное развитие, отмечается и ряд двигательных расстройств. Экскреция с мочой сукциниламиноимидазолкарбоксамидрибозида и сукциниладенозина усилена. Диагноз устанавливают при обнаружении частичного или полного отсутствия активности фермента в печени, почках или скелетных мышцах. В лимфоцитах и фибробластах определяется его частичная недостаточность. Прогноз неизвестен, и специфического лечения не разработано.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского

Ацетонемический синдром у детей - это нарушение функции системы обмена веществ. Состояние больного ребенка характеризуется большим содержанием кетоновых тел в крови. В процессе метаболизма они распадаются на ацетоновые вещества. Это может спровоцировать появление эпизодических приступов с болями в животе. В тяжелых случаях у ребенка развивается кома.

Ацетонемический синдром может быть вторичным, когда заболевание развивается на фоне других нарушений углеводного, жирового или белкового обмена веществ. Также встречается первичный идиопатический ацетонемический синдром у детей. В этом случае основным провоцирующим механизмом является наследственный фактор. В последнее время возросла частота случаев развития ацетонемического синдрома у новорожденных детей, матери которых во время беременности страдали недостаточностью почечной функции. Если в моче беременной женщины периодически определяется , и она страдает от постоянных отеков, то риск развития внутриутробного ацетонемического синдрома у плода возрастает многократно.

Нарушение обмена пуриновых веществ, которое провоцирует развитие ацетонемического синдрома, может быть связано с использованием лекарственных средств, содержащих искусственные пурины.

Симптомы ацетонемического синдрома у детей

Механизм патологических изменений биохимических реакций начинается в почечных структурах. Сюда поступает кровь, обогащенная пуринами. Почечные клубочки не в состоянии адекватно обработать большое количество пуриновых веществ. С током крови они в виде кетоновых тел возвращаются в кровяное русло. В дальнейшем эти вещества требуют:

усиленного снабжения кислородом для их окисления;
увеличения объема крови для снижения их концентрации;
снижения уровня глюкозы в крови для утилизации ацетона.

Все эти процессы формируют соответствующую клиническую картину:

развивается - усиленная вентиляция легких;
дыхание ребенка учащается;
увеличивается частота сердечных сокращений;
на фоне всего этого ребенок становится вялым и апатичным;
может развиться ацетоновая кома под наркотическим воздействием ацетоновых и кетоновых тел на структуры головного мозга.

Но основной симптом ацетонемического синдрома у детей - это периодическая неукротимая рвота с сильными болями в области живота. Она повторяется с определенной эпизодичностью и отличается постоянством таких параметров, как продолжительность, количество рвотных масс и состоянием ребенка.

Ацетонемический синдром у детей - это типичное чередование периодов абсолютного благополучия в состоянии малыша с приступами ацетонемических кризов. Их клиническая картина описана выше. Причины их возникновения - накопление критического количества кетоновых тел в крови ребенка.

Лечение ацетонемического синдрома и прогноз

Лечение ацетонемического синдрома у детей сводится к двум аспектам:

купирование ацетонемического криза;
пролонгация периода ремиссии, в котором отмечается тенденция к снижению частоты развития случаев криза под влиянием ацетоновых веществ.

Для снятия криза используются прокинетики и кофакторы ( , участвующие в процессе обмена веществ) в сочетании с ферментативной заместительной терапией. В тяжелых случаях назначается внутривенная инфузионная терапия. Таким образом, восстанавливается электролитный состав крови, восполняются потери жидкости, снижается уровень содержания кетоновых тел. Для внутривенного вливания используются препараты со щелочной реакцией. В период ремиссии основное внимание уделяется диете и образу жизни ребенка.

Ацетонемический синдром у детей часто сопровождается повышенной нервной возбудимостью, которая провоцирует выброс пуринов и кетоновых тел в кровь. может спровоцировать кризисное состояние. Следует уделять внимание снижению стрессовой нагрузки и не допустимости критических физических нагрузок.

Диета при ацетонемическом синдроме

Постоянная диета при ацетонемическом синдроме - это основа успешного лечения и предупреждения риска развития кризов. Из пищевого рациона ребенка следует исключить продукты, которые являются источниками большого количества пуринов. Это мясные продукты, рис, субпродукты, грибы, фасоль, горох, жирные сорта рыбы.

Вводите в рацион ребенка легкоусвояемые виды продуктов. Это яйцо, молочные продукты, овощи и фрукты. Обязательно давайте ребенку в течение дня выпивать не менее 2-х стаканов минеральной воды со слабой щелочной реакцией (Боржоми, Ессентуки). Полезны свежие соки из фруктов и овощей.

При необходимости можно использовать ферментные препараты для улучшения процессов пищеварения. Но это делать можно только после консультации с лечащим врачом.

Пуриновый обмен это совокупность процессов синтеза и распада пуриновых нуклеотидов. Пуриновые нуклеотиды состоят из остатка азотистого пуринового основания, углевода рибозы (дезоксирибозы), связанного b-гликозидной связью с атомом азота пуринового основания, и одного или нескольких остатков фосфорной кислоты, присоединенных эфирной связью к атому углерода углеводного компонента.

Нарушение пуринового обмена

К наиболее важным нарушениям пуринового обмена относятся избыточное образование и накопление мочевой кислоты, например при подагре. В основе последнего лежит наследственная недостаточность фермента гипоксантинфосфатидилтрансферазы, вследствие чего свободные пурины не используются повторно, а окисляются в мочевую кислоту.

У детей с синдромом Леши-Наихана отмечаются воспалительные и дистрофические изменения. обусловленные отложением в тканях кристаллов мочевой кислоты: заболевание характеризуется задержкой умственного и физического развития.

Нарушение пуринового обмена сопровождается и нарушением жирового (липидного) обмена. Поэтому у многих больных увеличивается масса тела, прогрессирует атеросклероз аорты и коронарных артерий, развивается ишемическая болезнь сердца, стойко повышается артериальное давление.

Подагре нередко сопутствуют сахарный диабет, желчнокаменная болезнь, значительные изменения происходят и в почках. Приступы подагры провоцирует прием алкоголя, переохлаждение, физическое и психическое перенапряжение, начинаются обычно ночью сильнейшей болью.

Синтез пуриновых нуклеотидов это сложный многостадийный процесс. На первой стадии происходит построение пуринового кольца инозинмонофосфата (ИМФ, инозиновой кислоты) нуклеотида, состоящего из остатков гипоксантина, рибозы и фосфорной кислоты, предшественника остальных пуриновых нуклеотидов. На второй стадии ИМФ преобразуется в адениловые и гуаниловые рибо- и дезоксирибонуклеотиды.

Аденозинмонофосфорная (адениловая) кислота (АМФ) образуется из ИМФ и аминогруппы аспарагиновой кислоты, гуанозинмонофосфорная (гуаниловая) кислота (ГМФ) — из ИМФ и аминогруппы глутамина или непосредственно из АМФ.

В результате последовательного фосфорилирования киназами АМФ и ГМФ превращаются в соответствующие нуклеозиддифосфаты и нуклеозидтрифосфаты, которые могут быть использованы для синтеза РНК. Дезоксирибонуклеотиды образуются из соответствующих рибонуклеотидов путем восстановления рибозного компонента. Синтез пуриновых нуклеотидов может осуществляться и из готовых пуриновых оснований.

Распад пуриновых нуклеотидов может происходить различными путями. Свободный аденин и аденин в составе нуклеотидов дезаминируются, превращаясь в гипоксантин и далее в ксантин (2,6-диоксипурин), который под действием фермента ксантиноксидазы преобразуется в мочевую кислоту. Ксантин образуется и в процессе дезаминирования гуанина. У человека и приматов мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена и выводится с мочой. Млекопитающие, кроме приматов, выделяют аллантоин — продукт окисления мочевой кислоты, а костистые рыбы — продукт гидратирования аллантоина — аллантоевую кислоту . У амфибий и большинства рыб она гидролизуется до мочевины и глиоксилата.

К наиболее важным нарушениям относятся избыточное образование и накопление мочевой кислоты, например при подагре. В основе последнего лежит наследственная недостаточность фермента гипоксантинфосфатидилтрансферазы, вследствие чего свободные пурины не используются повторно, а окисляются в мочевую кислоту.

У детей с синдромом Леши-Наихана отмечаются воспалительные и дистрофические изменения, обусловленные отложением в тканях кристаллов мочевой кислоты: заболевание характеризуется задержкой умственного и физического развития.