Хронический гепатит: что это такое, лечение, симптомы, причины, признаки. Заболевание хроническим активным гепатитом: причины, признаки, лечение

Профессор Амбалов Юрий Михайлович — Доктор медицинских наук, Заведующий кафедрой инфекционных болезней РостГМУ, Член РАЕ, Председатель ассоциации инфекционистов Ростовской области, Руководитель Ростовского отделения РАЕ, Главный консультант Гепатологического центра г. Ростова-на-Дону, Врач-гепатолог высшей квалификационной категории

Хоменко Ирина Юрьевна — Кандидат медицинских наук, Заведующая инфекционным отделением №4 МБУЗ «Городская больница №1 им. Н.А. Семашко г. Ростова-на-Дону», Главный внештатный специалист-гепатолог Министерства здравоохранения Ростовской области, Член Российского Общества по изучению печени (РОПИП), Врач инфекционист, гепатолог высшей квалификационной категории

Хрящиков Алексей Александрович — Кандидат медицинских наук, Врач-инфекционист 4-го инфекционного отделения МБУЗ «Городская больница № 1 им. Семашко Н.А.», Врач высшей квалификационной категории

Книга: «Болезни печени» (С.Д. Подымова; 1981г.)

Глава 9: Хронический активный гепатит.

Морфологическая характеристика. Согласно гистологическим критериям, выработанным Европейской ассоциацией гепатологов в Цюрихе (1968), выделение хронического активного гепатита как и других форм основывается на характеристике трех основных патологических процессов в печени: воспалительной инфильтрации, склероза портальных и перипортальных полей с распространением воспалительных и фиброзных изменений на внутридольковую строму, а также дистрофических изменений гепатоцитов.

Эти критерии не всегда позволяют однозначно интерпретировать данные гистологического исследования у некоторых больных. Все же это разделение помогает изучить динамику процесса, выяснить роль инфильтрации в прогрессировании гепатита.

Собственно хронический активный гепатит проявляется сочетанием дистрофических процессов в печеночных клетках и воспалительно-пролиферативных изменений в соединительной ткани печени.

Дистрофические изменения гепатоцитов от резко выраженных до умеренных постоянно выявляются при гистологическом исследовании пунктатов печени. В большинстве случаев обнаруживается зернистая и вакуольная дистрофия гепатоцитов, реже - хроническая гидропическая дистрофия (рис. 44) и мелкие очаговые некрозы.

Довольно часто наблюдаются разнообразные патологические изменения ядер гепатоцитов. В ядрах некоторых клеток обнаружены крупные неокрашенные вакуоли. Такие ядра выглядят раздутыми, резко увеличенными, они бедны хроматином. Кроме того, в небольшом количестве встречаются клетки в состоянии некробиоза с кариолизом и кариопикнозом.

Жировая инфильтрация обнаруживается значительно реже, чем белковая дистрофия. Ожирение гепатоцитов преимущественно мелкокапельное или смешанное, жир распределяется в дольках в виде очагов и диффузно.

Регенераторные процессы характерны для этой формы гепатита. Встречаются крупные гепатоциты с большими ядрами и ядрышками (рис. 45), которые диффузно разбросаны по всей паренхиме или образуют островки - регенераты. Цитоплазма клеток этих островков усиленно базофильна (ярко пиронинофильна при окраске по Браше).

В отдельных пунктатах обнаруживаются многочисленные двуядерные печеночные клетки и отмечается утолщение печеночных балок. Патогенетическое значение регенерации двояко. С одной стороны, она обеспечивает сохранение функции печени в условиях выраженной дистрофии и некрозов гепатоцитов.

С другой стороны, узлы регенератов создают давление на окружающую ткань, сосуды, вызывая постсинусоидальную гипертензию.

Изменения в портальных трактах и перипортальной зоне обычно наиболее выражены. Портальные тракты заметно утолщены, склерозированы, с тяжами фибробластов и фиброцитов, а также умеренным разрастанием мелких протоков. От некоторых трактов внутрь долек проникают тонкие фиброзные прослойки с мелкими кровеносными сосудами и тяжами фибробластов.

Во всех портальных полях обнаружены обширные лимфомакрофагальные инфильтраты с примесью лейкоцитов, при этом в большинстве пунктатов инфильтрация резко выраженная, диффузная (рис. 46).

В составе инфильтратов можно обнаружить также небольшое количество плазматических клеток. Они более отчетливо выявляются при окраске по Браше в связи с яркой пиронинофилией их цитоплазмы. В стенках синусоидов и перисинусоидальных пространствах (внутри долек) постоянно видны небольшие скопления лимфоидных элементов и моноцитов, сегментоядерных лейкоцитов.

Ядра большинства клеток Купфера сохраняют присущую им удлиненную форму, их цитоплазма мало заметна. Однако в некоторых наблюдениях клетки, выстилающие синусоиды, напоминают по форме ядер лимфоидные элементы и моноциты. У большинства больных в некоторых местах клетки Купфера образуют небольшие скопления - пролифераты (рис. 47)

Воспалительная инфильтрация обычно распространяется за пределы портальных полей, внутрь долек. У большинства больных хроническим активным гепатитом она резко выражена, при этом целостность пограничной пластинки нарушена (рис. 48,а).

Периферические ступенчатые некрозы паренхимы (piecemeal necrosis по Н. Popper, 1962) характеризуются замыканием гепатоцитов лимфоцитами, плазматическими клетками и макрофагами (рис. 48,6). В отдельных участках между балками появляются толстые фуксинофильные коллагеновые волокна и очажки склероза (рис. 49).

Переход хронического активного гепатита в цирроз печени связывают со ступенчатыми некрозами . В очагах ступенчатых некрозов можно обнаружить лимфоциты с признаками агрессии, внедряющиеся внутрь печеночных клеток [Безпрозванный Б. К. и др., 1973].

Полагают, что ступенчатые некрозы - последствие инфильтрации паренхимы печени клетками, содержащими Т- и (или) К-лимфоциты. Поскольку они не сопровождаются ни воспалением, ни фиброзом, можно предполагать, что фиброз при хроническом активном гепатите имеет другое происхождение.

Этим обстоятельством можно объяснить отсутствие рубцов после массивных некрозов печени в ряде случаев хронического активного гепатита.

Наряду с описанной типичной картиной существуют более тяжелые гистологические подтипы хронического активного гепатита с мостовидными и мультилобулярными некрозами (рис. 50).

При хроническом активном гепатите с мостовидными некрозами (подострый гепатит, подострый некроз печени) обнаруживаются зоны некроза паренхимы, коллапс стромы и воспалительная реакция .

Хронический активный гепатит с мультилобулярными некрозами характеризуется участками некроза, распространяющимися за границы долек, тотальной деструкцией нескольких смежных долек, иногда с сильной воспалительной реакцией или коллапсом .

Структурная перестройка печеночной ткани, наблюдающаяся у некоторых больных, дает основание говорить о переходе хронического гепатита в цирроз печени. У 25% наблюдаемых нами больных собственно активным хроническим гепатитом в пунктатах была заметно нарушена дольковая архитектоника, некоторые портальные тракты удлинены и соединены между собой тонкими фиброзными перемычками.

Тонкие соединительнотканные прослойки, нередко отходящие от портальных трактов, разделяют часть долек на небольшие фрагменты. В случае перехода в крупноузловой цирроз вокруг них образуются широкие поля соединительной ткани.

В портальных трактах, а также в фиброзных прослойках видны густые диффузные и очаговые гистиолимфоидные инфильтраты и лейкоциты, цепочки фибробластов и фиброцитов.

Паренхиматозные элементы также подвергаются структурной перестройке: происходит утолщение печеночных балок. Однако ложных долек, характерных для сформированного цирроза, в этих случаях не обнаружено, их образование только намечается.

При гистохимическом исследовании печеночной ткани выявляется неравномерность в содержании гликогена и РНК в различных печеночных клетках. Гепатоциты, находящиеся в состоянии гидропической вакуольной дистрофии, имеют уменьшенное количество гликогена и РНК, в них заметно падает активность сукцинат-, а-глицерофосфат, лактатдегидрогеназы.

Непораженные печеночные клетки по содержанию и распределению РНК, белков, белковых SH-групп и гликогена, активности окислительных ферментов обнаруживают приблизительно те же свойства, что и гепатоциты в норме.

При окраске по Браше в цитоплазме сохранившихся печеночных клеток выявляется много гранул пиронинофильного материала, окрашенных в красноватый цвет. Пиронинофилия цитоплазмы заметно ослабевает после обработки рибонуклеазой или трихлорукеусной кислотой.

Следовательно, она обусловлена накоплением РНК. В некоторых ядрах видны окрашенные пиронином ядрышки; они также содержат РНК (рис. 51 цветной). Цитоплазма крупных гепатоцитов регенераторного типа ярко окрашена пиронином, ядра часто содержат крупные пиронинофильные ядрышки.

Каких-либо различий в содержании РНК в разных отделах дольки не обнаруживается. При суммарной реакции на белки по Даниэлли в цитоплазме гепатоцитов заметно очень много мелких фиолетовых гранул белка.

Цитоплазма неизмененных печеночных клеток густо заполнена ШИК-положительными гранулами красно-фиолетового цвета, исчезающими после обработки срезов диастазой. Таким образом, печеночные клетки богаты гликогеном. Гликоген, как правило, равномерно накапливается во всех отделах долек. Значительно реже уменьшается содержание гликогена на периферии дольки при его высокой концентрации в центре.

Гликоген сохраняется даже в изолированных печеночных клетках, находящихся в прослойках соединительной ткани. После удаления гликогена диастазой в некоторых случаях в эпителии желчных капилляров выявляются мелкие ШИК-положительные гранулы, устойчивые к действию этого фермента. Их относят к лизосомам [Н. Popper, F. Paronetto, Т. Barka, 1960; Н. Popper, F. Schaffner, 1961].

Электронно-микроскопическое исследование позволяет составить четкое представление о повреждении гепатоцитов. Хроническому активному гепатиту свойственны изменения гепатоцитов двух типов. Изменения первого типа наблюдаются у больных с непрерывно рецидивирующим клиническим течением и характеризуются тяжелой дистрофией вплоть до некробиоза.

В цитоплазме образуются крупные вакуоли, часть из которых выглядит оптически пустыми, другие содержат аморфный материал средней электронной плотности (рис. 52). Отдельные клетки имеют как бы «пенистый» вид, состоят из множества вакуолей.

На общем фоне светлой гиалоплазмы обнаруживаются отдельные фрагменты эргастоцлазматической сети с крупными лизосомами. Здесь же встречаются клубкообразные скопления мембран, окутывающие одно или несколько остаточных телец или миелиноподобных фигур.

Так возникают особые конгломераты деструктивно измененных цитоплазматических органелл; раньше их считали относительно специфичными для вирусной агрессии. В последнее время эта точка зрения подвергается пересмотру [Синельникова М. П., 1970]. Кроме того, наблюдается значительное уменьшение количества митохондрий.

Не исключено, что они представлены деструктивными вакуолями. Вместе с тем встречаются отдельные крупные митохондрии, имеющие средней плотности матрикс и небольшое количество четко выраженных крист.

Изменения второго типа наблюдаются в тех случаях активного гепатита, где после обострения удается добиться ремиссии. Происходит глыбчатый распад цитоплазмы на отдельные фрагменты.

В гиалоплазме много плотных частиц, иногда формирующих группки в виде розеток, напоминающих по строению гликоген. Часто эти частицы полностью заполняют клетку. На фоне такого распада цитоплазмы встречаются участки, в которых

сохраняются четко выраженные мембраны шероховатого эндоплазматического ретикулума. Как правило, они локализуются в околоядерной зоне (рис. 53). Митохондрии мелкие, их матрикс плотный, кристы не выявляются, они выглядят гомогенными. Наряду с такими изменениями встречаются участки с нормальными митохондриями и в стадии деления (рис. 54).

Одновременное обнаружение деструктивно измененных и делящихся форм митохондрий указывает на параллельное развитие в клетке процессов дистрофии и внутриклеточной регенерации.

Выраженные отклонения при обоих типах активного гепатита были выявлены на синусоидальном полюсе и в пространстве Диссе. Синусоидальный полюс гепатоцита значительно изменен. Деформация, разрежение, а чаще сглаживание микроворсинок, описанное F. Schaffner (1965), наблюдаются часто.

Иногда на синусоидальном полюсе имеется много ветвящихся ворсинок и накопление аморфного и мелкофибриллярного вещества; вероятно, из него формируется базальная мембрана (рис. 55). F. Schaffner, H. Popper (1963), H. Popper (1967) рассматривают образование базальной мембраны как основное проявление капилляризации синусоида.

По мнению А. С. Логинова (1970), Б. Д. Дамянова (1971), специфические изменения при хронических гепатитах касаются преимущественно ультраструктуры мезенхимы печени и морфологически выражаются % в нарушении соотношений между паренхимой и стромой. Анализируя собственные данные, прежде всего следует указать на фибриллы зрелого коллагена в дольке, обнаруженного

у большинства обследованных больных. Фибриллы коллагена располагались по всей дольке, но преимущественно в пространстве Диссе, чаще всего у синусоидального полюса гепатоцита (рис. 56). Часто коллагеновые фибриллы образовывали мощные пучки, на значительном протяжении окружающие гепатоцит.

Морфологическая картина коллагена идентична описаниям I. D. Roberts, М. С. Casserio (196.8). Рядом или между коллагеновыми волокнами нередко оказывались нежные нити (волоконца) со слабо выраженной поперечной исчерченностью (рис. 57). Эти структуры представляют, по-видимому, макромолекулярные комплексы тропоколлагена.

Прослойки коллагена различной степени зрелости располагались не только в пространстве Диссе, но и глубже, в межклеточных пространствах, на значительном расстоянии от фибриллообразующих клеток. Эти наблюдения подтверждают гипотезу В. С. Паукова, К. С. Митина (1970) о дистанционном фибриллогенезе при образовании соединительной ткани.

В ряде случаев эти прослойки имеют большую протяженность и деформируют клетку. Иногда создается впечатление, что коллагеновые волокна проникают в цитоплазму клеток. При хроническом активном гепатите коллагеновых фибрилл значительно больше, чем при всех других формах хронического гепатита.

Клиническая картина. Собственно хронический активный гепатит в период обострения проявляется повторными эпизодами нерезкой желтухи, увеличением печени и рядом неспецифических симптомов.

Чрезвычайно характерен астеновегетативный синдром: слабость, выраженная утомляемость, иногда столь сильная, что больные вынуждены проводить в постели от 5 до 7 ч в дневное время. Часто бывают жалобы на плохую работоспособность, нервозность, угнетенное состояние духа, иногда выявляется ипохондрия. Эти симптомы отражают нарушение всех видов обмена веществ, сопровождающие это заболевание.

Характерно резкое похудание: большинство больных худеют на 5-10 кг, некоторые на 2-3 кг. Боли в области печени - частый симптом заболевания, они постоянные, ноющие, весьма интенсивные, резко усиливаются после незначительной физической нагрузки. Боли, по-видимому, связаны с выраженной воспалительной инфильтрацией в соединительной ткани (богатой нервами), в портальной, перипортальной зонах и особенно в капсуле печени.

У некоторых больных нет болевого синдрома, но отмечается чувство тяжести, переполнения в области правого подреберья, не зависящее от приема пищи; многие больные отмечают неприятный вкус пищевых продуктов.

Диспепсический синдром редко достигает значительной выраженности, но постоянная, мучительная тошнота, усиливающаяся при приеме пищи и лекарств, сопровождает обострение у большинства больных. Диспепсический синдром у больных хроническим активным гепатитом можно связать с нарушением дезинтоксикационной функции печени и сочетанным повреждением поджелудочной железы.

Синдром «малой» печеночной недостаточности, проявляющийся сонливостью, выраженной кровоточивостью, преходящей желтухой и асцитом, наблюдается в период обострения собственно хронического активного гепатита у больных с тяжелыми дистрофическими изменениями гепатоцитов.

Синдром холестаза может наблюдаться при этой форме гепатита. Он выражается преходящим кожным зудом, повышением билирубина, холестерина, щелочной фосфатазы сыворотки крови. Симптомы холестаза проявляются наряду с выраженными астеновегетативными расстройствами или диспепсическим синдромом.

В период обострения бывают такие внепеченочные проявления заболевания, как боли в суставах и мышцах с повышением температуры до субфебрильных цифр, при этом припухлости и деформаций суставов нет. Больные отмечают аменорею, снижение либидо, гинекомастию.

Внепеченочные знаки (сосудистые звездочки, «печеночные» ладони) часты при этой форме гепатита. Их появление совпадает с биохимическими и морфологическими признаками активности процесса и не служит, как часто считают , указанием на цирроз печени.

Если клиническое улучшение сопровождается заметным уменьшением или исчезновением сосудистых звездочек, то гиперемия ладоней остается долго, часто до биохимической ремиссии.

Гепатомегалия выявляется во всех случаях хронического активного гепатита. У большинства больных в период выраженного обострения печень выступает на 5-7 см из-под реберной дуги, она умеренно плотная, край заострен, пальпация болезненна.

Ремиссия сопровождается заметным уменьшением печени: у многих больных она выступает на 2-3 см или пальпируется у края реберной дуги. Значительного увеличения селезенки обычно не бывает, но в ряде случаев она доступна пальпации. Наступление ремиссии сопровождается уменьшением селезенки.

В отличие от цирроза печени активность ретикулоэндотелиальной ткани печени и селезенки у больных хроническим активным гепатитом не достигает значительной степени, поэтому при исследовании с коллоидным золотом 198 Аи селезенка в большинстве случаев не накапливает радионуклид.

Мы исследовали частоту отдельных клинических симптомов у 57 больных собственно хроническим активным гепатитом.

Особенности течения. У больных собственно хроническим активным гепатитом часто прослеживается его непосредственная связь с острым вирусным гепатитом, но в ряде случаев острую фазу гепатита и появление четких клинических симптомов хронического гепатита разделяют 3-5 лет и более. Примером могут служить следующие наблюдения.

Больной У., 37 лет, перенес вирусный гепатит в 1962 г. Через 3 мес после выписки из стационара появились интенсивные боли в правом подреберье, субфебрилитет, увеличение печени, продолжавшиеся около 2 мес.

В последующие 2 года еще 3 раза наблюдались обострения с болями в области печени, резкой слабостью, легкой желтухой, повышением тимоловой пробы, глобулинов, умеренным подъемом аминотрансфераз.

При обследовании в октябре 1964 г. выявлены легкая желтушность склер, единичные сосудистые звездочки, печень выступала на 4 см из-под реберной дуги, умеренно плотная, болезненная. Селезенка не увеличена. Биохимические показатели: билирубин 12,65 мкмоль/л (0,74 мг%), реакция прямая, гипохолестеринемия 3,12 ммоль/л (120 мг%), общий белок 78,5 г/л, альбумины 40%, глобулины 27%, тимоловая проба 7,1 ед., АЛТ 100 ед., ACT 98 ед.

В пунктате печени картина активного хронического гепатита: выраженная гистиоцитарная, лимфоидная инфильтрация портальных трактов с проникновением инфильтратов внутрь долек, умеренная белковая дистрофия гепатоцитов.

В последующие 3 года во время обострения появился преходящий асцит, рентгенологически выявлена легкая волнистость контуров нижней трети пищевода.

В приведенном наблюдении хронический гепатит развился как непосредственный исход острого гепатита. Резкое повышение глобулинов, тимоловой пробы при умеренной активности аминотрансфераз во время обострений болезни позволяют считать их проявлением хронического процесса, а не реинфекции. Через 9 лет от начала заболевания появились признаки перехода в цирроз печени.

Больной М., 65 лет, перенес вирусный гепатит в 1943 г. В 1956 г. выявлено увеличение печени. В декабре 1968 г. после тяжелого гриппа появились боли в правом подреберье, слабость, кровотечение из носа. При обследовании: множественные сосудистые звездочки на лице и груди, печень выступает из-под реберной дуги на 8 см, умеренно плотная, болезненная. Селезенка пальпируется у края реберной дуги.

В анализах крови: гипергаммаглобулинемия (30%), общий белок-87,1 г/л, тимоловая проба-7,9 ед., АЛТ-150 ед., ACT-182 ед. Иммунный статус: титр комплемента 20 еД., лейкоцитные и эритроцитные антитела не выявляются, реакция на тромбоцитные антитела положительная; иммуноглобулины А-4,75 г/л, М-14,5 г/л, G-13,4 г/л.

В пунктате печени балочное строение несколько нарушено за счет тяжей соединительной ткани, отходящих от портальных трактов и коллагеновых волокон по ходу синусоидов. Многие гепатоциты крупные, растительного вида, с большими ядрами, в некоторых видны ядрышки и вакуоли. Встречаются двуядерные клетки.

В цитоплазме диффузно по всей дольке - умеренное количество мелких и средних капель жира. Купферовские клетки в значительном количестве, местами в виде цепочек. Портальные тракты расширены, инфильтрированы лимфоидными элементами и лейкоцитами. Эти же элементы видны внутри долек.

Проведен курс лечения преднизолоном (2 мес) и делагилом (6 мес). Наступила клиническая ремиссия: исчезли сосудистые звездочки, улучшилось самочувствие, но оставалось повышение аминотрансфераз, иммуноглобулинов G.

У данного больного острый вирусный гепатит от явных клинических симптомов хронического поражения печени отделяют 25 лет. Развившееся поражение печени на основании клинических и гистологических критериев следует считать хроническим активным гепатитом.

Известны случаи первично хронического поражения печени без острой фазы в начале заболевания [Тареев Е. М., Тареева И. Е., 1965; Wepler W., 1960]. Однако и в этих случаях нельзя исключить предшествовавшую безжелтушную или стертую форму острого вирусного гепатита.

Хронический активный гепатит может протекать непрерывно или с чередованием обострений и отчетливых клинических, а иногда и биохимических ремиссий.

При хроническом активном гепатите с чередованием обострений и ремиссий обострения обычно часты и длительны. Клиническая ремиссия наступает через 3-6 мес, а улучшение биохимических показателей - спустя 6-9 мес. В отдельных случаях функциональные пробы полностью нормализуются во время ремиссии, правда, на короткий срок, обычно до 2-3 мес.

У некоторых пациентов в течение одного года бывает несколько обострений. Этот вариант наглядно иллюстрируется следующей историей болезни.

Больной К., 45 лет, в 1961 г. перенес острый вирусный гепатит. Через 4 мес после выписки из стационара появились резкая слабость, тошнота, желтуха, при обследовании обнаружена большая плотная печень. После 2 мес лечения в стационаре уехал на курорт в Ессентуки, где продолжал принимать преднизолон, получая физиотерапию.

Это привело к новому обострению с теми же симптомами. В последующие 6 лет 2-4 мес ежегодно проводил в стационаре, остальные месяцы работал. В периоды ремиссии оставались увеличенная плотная печень, желтушность склер.

При обследовании в мае 1967 г. выявлены легкая желтушность кожных покровов, единичные сосудистые звездочки, печень выступала на 3 см из-под рёберной дуги, плотная, резко болезненная. Селезенка пальпировалась у края реберной дуги.

Билирубин-22,2 мкмоль/л (1,31 мг%), реакция прямая, холестерин-2,91 ммоль/л (112 мг%), общий белок-67,7 г/л, альбумины - 34,4%, 7-глобулины-50%, тимоловая проба-12 ед., АЛТ-140 ед., ACT-90 ед., бромсульфалеиновая проба-26%.

В пунктате печени (рис. 58) дольковое строение не определяется, паренхима рассечена на небольшие островки тонкими фиброзными септами. Гепатоциты крупные, с большими ядрами и ядрышками, балки утолщены.

Во многих клетках видны мелкие и крупные капли жира. Пролиферация клеток Купфера выражена умеренно; между балками местами заметны тонкие фуксинофильные волокна, лимфоидные элементы. При радионуклидном сканировании выявлено увеличение печени и селезенки.

Накопление 198 Аи равномерно снижено во всех сегментах печени. Печеночно-селезеночный индекс -1,4 (норма 3,5-4).

В приведенном наблюдении обострения хронического гепатита Чрезвычайно частые: 10 раз за 7 лет. Ремиссии продолжались 4- 8 мес, в течение которых больной был вполне работоспособен.

Однако отчетливые улучшения не исключают прогрессирования гепатита. Данные пункционной биопсии и высокая активность купферовских клеток селезенки при исследовании с 198 Аи свидетельствуют не только об активности процесса, но и о его прогрессировании, так как наметились признаки перехода в цирроз печени.

Непрерывно рецидивирующее течение собственно хронического активного гепатита может наблюдаться несколько лет с очень короткими светлыми промежутками продолжительностью до месяца.

У больной Г., 44 лет, с 1968 г. отмечены увеличение СОЭ до 55 мм/ч, кожный зуд. В ноябре 1969 г. появились резкая слабость, артралгия, боли в правом подреберье, выявлено увеличение печени (выступала на 6 см из-под реберной дуги), диспротеинемия.

Общий белок-105 г/л, альбумины-44,8%, глобулины - 31,9%, тимоловая проба-14 ед. Проведен курс лечения преднизолоном, на фоне которого появились эпигастральные боли, повысилась желудочная секреция, но оставались резчайшая общая слабость и те же отклонения функциональных проб, что и до гормонотерапии.

В феврале 1970 г. больная вновь госпитализирована, так как наряду с перечисленными жалобами появилась желтушность кожных покровов, билирубин повысился до 46,17 мкмоль/л (2,7 мг%), реакция прямая, АЛТ-110 ед., ACT- 102 ед. Проведено лечение тиоктаном, в результате уменьшились болевой синдром и слабость, но не улучшились функциональные пробы и объективные показатели.

В июне 1970 г.-вновь мучительная слабость, кратковременные приступы гипогликемии, купирующиеся приемом углеводов; кожный зуд, сосудистые звездочки, усиливаются боли в области печени. В течение 4 мес проводится лечение липоевой кислотой, менабилом, делагилом, что приводит к значительному улучшению самочувствия, хотя объективные показатели остаются без изменений.

Через 3 мес больная перенесла пневмонию, после которой вновь возобновляются слабость, боли в области печени, артралгии. В анализах крови: гиперпротеинемия-104,1 г/л, тимоловая проба-27,4 ед., холестерин - 8,63 ммоль/л (332 мг%), ШФ-12 ед., AЛT-238 ед., ACT-182 ед.

В пунктате печени картина хронического активного гепатита без признаков цирроза. В последующие 4 мес проводилось лечение делагилом, тиоктаном. Самочувствие улучшилось, глобулины снизились до 25%, тимоловая проба - до 7 ед. Следующее обострение через 2 мес в связи с психической травмой.

Приведенное наблюдение демонстрирует многообразие клинических проявлений хронического активного гепатита: слабость, кожный зуд, артралгии, болевой синдром. Непрерывно рецидивирующее заболевание на протяжении 3 — 2 лет не привело к циррозу печени.

Функциональное состояние печени. Обострение собственно хронического активного гепатита характеризуется гипергаммаглобулинемией, гипоальбуминемией, повышением тимоловой пробы и активности аминотрансфераз. В большинстве случаев повышается содержание общего белка и билирубина сыворотки крови.

В ремиссии собственно хронического активного гепатита глобулины, функциональные пробы и ферменты редко нормализуются полностью, у большинства пациентов эти показатели улучшаются, но не достигают нормальных цифр.

Важно уточнить значимость отдельных проб для определения активности гепатита. В активной стадии собственно хронического активного гепатита статистически достоверны повышение билирубина, общего белка, глобулинов, тимоловой пробы, активности АЛТ и ACT, изменение бромсульфалеиновой пробы.

Прогноз хронического активного гепатита зависит от стабилизации процесса, продолжающейся активности или перехода в цирроз. Возможность выздоровления ничтожно мала и полного обратного развития патологического процесса не наблюдалось ни у одного из наших больных этой формой гепатита.

Стабилизация хронического активного гепатита диагностируется по стойкой клинической ремиссии и улучшению биохимических показателей не менее чем на протяжении 1 - 2 лет, т. е. при слабой или умеренной активности процесса.

По данным литературы, 30-50% всех случаев хронического активного гепатита переходят в цирроз .

Мы проводили диспансерное наблюдение сроком от 4 до 15 лет у 56 больных собственно хроническим активным гепатитом. Стабилизация процесса со слабой или умеренной активностью выявлена у 35 больных, у 21 формировался цирроз печени, из них умерло 5 больных.

Заболевание имело значительную давность у многих больных собственно хроническим активным гепатитом: от 5 до 10 лет - у 10, от 10 до 15 лет - у 6 и более 15 лет - у 4 больных. У отдельных больных при стабилизации процесса со слабой активностью заболевание приобретает морфологические черты хронического персистирующего гепатита.

Больная Б., 33 лет, в 1963 г. перенесла тяжелую форму вирусного гепатита. Через 8 мес после выписки из стационара появились резкая слабость, тошнота, увеличилась печень. Трехмесячный курс лечения преднизолоном не дал положительного эффекта. В сентябре - ноябре 1964 г. находилась на стационарном лечении.

Обнаружены желтушность склер, единичные сосудистые звездочки, печень выступала на 6 см из-под реберной дуги, пальпировалась селезенка.

Билирубин - 29,07 мкмоль/л (1,7 мг%), реакция прямая, холестерин - 5,72 ммоль/л (220 мг%), общий белок-98 г/л, альбумин-45%, глобулины-28%, тимоловая проба-9.8 ед., АЛТ-180 ед., ACT-160 ед., ШФ-4 ед.

В пунктате печени картина агрессивного хронического гепатита с густой гистиолимфоцитарной инфильтрацией портальных трактов. В междольковой строме и внутри долек скопления фибробластов, пролиферация купферовских клеток.

В последующие 2 года повторялись дважды обострения: на протяжении 2-3 мес резкая слабость, тошнота, похудание, увеличение печени.

В феврале - марте 1967 г. во время очередного обострения проводилось лечение преднизолоном. Состояние значительно улучшилось: уменьшилась печень и селезенка, нормализовались функциональные пробы.

В ноябре 1967 г. при хорошем самочувствии появился кожный зуд, который периодически возобновлялся до 3-4 раз в год после ангин, гриппа, психических нагрузок.

В марте 1969 г. погрешности в диете (выпила рюмку водки и поела жареного мяса) привели к резкому усилению кожного зуда, появились боли в правом подреберье.

При обследовании выявлено увеличение печени (выступает из-под реберной дуги на 3 см), селезенка пальпировалась у края реберной дуги, билирубин-30,78 мкмоль/л (1,8 мг%), реакция прямая, холестерин-7,93 ммоль/л (305 мг%), тимоловая проба-4 ед., АЛТ 64 ед., ACT 54 ед., ЩФ 8 ед.

Пунктат печени: хронический гепатит со слабо выраженными воспалительными изменениями. Портальные тракты несколько склерозированы, расширены, в них видны в небольшом количестве лимфоидные и моноцитарные элементы. Цитоплазма содержит зерна бурого пигмента, т. е. имеется косвенный признак холестаза.

В последующие 12 лет наблюдения (1981 г.) течение заболевания благоприятное: периодически беспокоит нерезкий кожный зуд, в анализах отмечается гиперхолестеринемия до 9,1 ммоль/л (до 350 мг%), повышение ЩФ до 7-11 ед.; другие функциональные пробы не изменены.

Приведенное наблюдение представляет интерес с двух точек зрения. Оно демонстрирует возможность благоприятного течения хронического активного гепатита. В течение 18 лет наблюдения не только не развился цирроз печени, но процесс стабилизировался и перешел в персистирующую форму.

Последнее подтверждается динамикой клинической симптоматики и результатами повторной биопсии печени, показавшими нерезко выраженную воспалительную реакцию.

Не менее примечательно появление на 4-м году заболевания холестатического компонента. В дальнейшем симптомы холестаза становятся ведущими в клинической картине. Заслуживает внимания то, что уже в 1969 г. выявлены косвенные морфологические признаки холестаза.

В ряде случаев терапия столь существенно влияла на течение заболевания и прогноз, что они заслуживают специального обсуждения. Примером может служить следующее наблюдение.

Больной В., 44 лет, в 1965 г. перенес острый вирусный гепатит. Последующие 3 года наблюдались ежегодные обострения от 3 до 5 мес: желтуха, резкая слабость, боли в области печени с повышением глобулинов до 27%, тимоловой пробы до 16 ед. Проведено 3 курса лечения глюкокортикоидными гормонами.

При обследовании в ноябре 1968 г. беспокоили интенсивные боли в правом подреберье, слабость, горечь во рту, носовые кровотечения. Определялись желтушность склер, сосудистые звездочки на лице и груди, «печеночные» ладони; печень выступала на 4 см из-под реберной дуги, селезенка не увеличена.

Билирубин 12,6 мкмоль/л (0,74 мг%), реакция прямая, холестерин 6,0 ммоль/л (232 мг%), общий белок 93,5 г/л, глобулины 28,3%, тимоловая проба 9,2 ед., АЛТ 226 ед., ACT 296 ед., бромсульфалеиновая проба 27,7%.

Иммунный статус: титр комплемента 28 ед., реакция на лейкоцитные антитела слабо положительная, тромбоцитные и эритроцитные антитела не выявляются; IgA 5,55 г/л, IgM 9,65 г/л, IgG 12,77 г/л.

В пунктате печени картина хронического гепатита с резко выраженной активностью и баллонной дистрофией гепатоцитов.

Проведено лечение преднизолоном и делагилом в течение 8 мес, в результате чего в мае 1969 г. наступила клиническая и биохимическая ремиссия, продолжающаяся до настоящего времени, т. е. 11 лет, на фоне ежегодных курсов лечения делагилом.

Жалоб не предъявляет. Остаются «печеночные» ладони, печень выступает на 2-3 см из-под реберной дуги, умеренно плотная, безболезненная.

Функциональные пробы печени (от 20.05.80 г.) без отклонений от нормы, имеется лишь незначительное повышение ACT (77,5 ед.), бромсульфалеиновая проба 7%. Иммунный статус: титр комплемента 52 ед., реакция на лейкоцитные, эритроцитные, тромбоцитные антитела отрицательные; IgA 2,8 r/л, IgM 6,25 г/л, IgG 8,6 г/л.

В приведенном наблюдении в течение 4 лет гепатит ежегодно обострялся. В период ремиссии оставались отклонения функциональных проб. Только длительное (8 мес) лечение изменило течение заболевания и привело к стойкой ремиссии.

Полное клиническое благополучие, хорошая работоспособность (больной продолжает выполнять ответственную административную работу); а также нормализация биохимических и иммунологических показателей позволяют предполагать стабилизацию процесса.

Многолетнее диспансерное наблюдение показывает, что определение вариантов этой формы гепатита (хронический активный гепатит с обострениями, сменяющимися отчетливыми ремиссиями, или непрерывно рецидивирующий) помогает в выборе лечебной тактики, но не определяет исход заболевания. Прогноз в значительной степени зависит от того, насколько рано начато лечение. Диспансеризация больных на ранней стадии значительно улучшает прогноз.

Результаты диспансерного наблюдения, свидетельствующие о стабилизации процесса или продолжающейся активности процесса без признаков цирроза, опровергают мнение о фатальной неизбежности перехода этой формы гепатита в цирроз печени.

Рис. 20. Хронический активный гепатит вирусной (НВПредставлены мостовидные некрозы гепатоцитов с развитием обширных инфильтратов. Окраска гематоксилином и эозином, * 100.
Полагают, что ступенчатые некрозы - последствие цитопатического эффекта Т-лимфоцитов и лимфотоксической активности Т-килле- ров, а также антителозависимого цитолиза, осуществляемого К-лимфоцитами. При незначительной степени активности пери портальные ступенчатые некрозы ограничиваются сегментами перипортальной зоны, поражается лишь часть портальных трактов. Умеренная степень активности характеризуется теми же изменениями, но повреждения охватывают почти все портальные тракты, воспалительные инфильтраты и ступенчатые некрозы проникают до середины дольки.
Наряду с описанной типичной картиной существуют более тяжелые гистологические подтипы ХАГ с мостовидными и мультило- булярными некрозами. Появление мостовидных некрозов характерно для выраженной активности процесса.
При ХАГ с мостовидными некрозами (подострый гепатит, подо- стрый некроз печени) обнаруживаются зоны некроза паренхимы, коллапс стромы и воспалительная реакция. Следует подчеркнуть, что сами некротизированные гепатоциты могут быть не видны, а мосты между портальными трактами и центральными венами составляют обширные лимфоидно-клеточные инфильтраты и коллагеновые волокна, рассекающие дольки [Логинов А. С., АруинЛ. И., 1985].
ХАГ с мультилобулярными некрозами является самой тяжелой формой (резко выраженная степень активности) и характеризуется массивными некрозами паренхимы, распространяющимися за гра ницы долек, тотальной деструкцией нескольких смежных долек, иногда с сильной воспалительной реакцией или коллапсом. В био- птатах видны, как правило, и ступенчатые некрозы.
Структурная перестройка печеночной ткани, наблюдающаяся у некоторых больных, дает основание говорить о переходе хронического гепатита в цирроз печени. У 25% наблюдаемых нами больных с хроническим активным вирусным гепатитом в пунктатах была заметно нарушена дольковая архитектоника, некоторые портальные тракты удлинены и соединены между собой тонкими фиброзными перемычками. Тонкие соединительные прослойки, нередко отходящие от портальных трактов, разделяют часть долек на небольшие фрагменты.
При хроническом вирусном гепатите С гистологические изменения выражены меньше, чем при гепатите В. Они характеризуются преимущественно гидропической дистрофией и очаговой микровезикулярной жировой дистрофией гепатоцитов. Отличительной особенностью является наличие ацидофильных некрозов единичных гепатоцитов в центральных участках дольки. При активных формах отмечаются расширенная воспалительная инфильтрация и фиброз портальных трактов с частичной деструкцией пограничной пластинки и «ступенчатыми» некрозами пери портальной печеночной паренхимы. В повторных пунктатах печени больных с хроническим гепатитом С изменения могут варьировать между гистологическими данными хронического активного и хронического персистирующего гепатита (так называемый флюктуирующий тип хронического гепатита С).
Морфологические маркеры вируса гепатита В. Вирусную этиологию ХАГ можно установить не только путем электронно-микроскопического или иммуноморфологического выявления частиц Дэйна, НВ&А& и НВСА&, но и при помощи об-щедоступных методов. Заподозрить вирусное поражение печени можно по наличию матово-стекловидных гепатоцитов при исследовании препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином или по методу Ван-Гизона. Это крупные гепатоциты с бледноокрашенной эозином цитоплазмой. Матово-стекловидные гепатоциты встречаются не только при наличии НВ&А§, но и при медикаментозных, алкогольных поражениях. Однако при наличии НВ&А§ матово-стекловидные гепатоциты окрашиваются орсеином и альдегид-фуксином. Клетки печени, содержащие НВ&А§, окрашйваются в парафиновых срезах альдегид-фуксином и орсеином (реакция Шиката). Специфичность окраски орсеином была подтверждена параллельными исследованиями НВ8А§ В ткани печени методами иммунофлюоресценции и электронной микроскопии.
Клиническая картина. У ряда больных ХАГ вирусной этиологии прослеживается непосредственная связь с острым вирусным гепатитом, но в большинстве случаев острую фазу гепатита и появление клинических симптомов хронического гепатита разделяют 3-5 лет и более. Заболевание начинается исподволь, проявляется повторными эпизодами нерезкой желтухи, увеличением печени и рядом неспецифических симптомов.
Чрезвычайно характерен астеновегетативный синдром: слабость, выраженная утомляемость, иногда настолько сильная, что больные вынуждены проводить в постели от 5 до 7 ч в дневное время. Часто бывают жалобы на плохую работоспособность, нервозность, угнетенное состояние духа (ипохондрия). Характерно резкое похудание (на 5-10 кг).
Боли в области печени - довольно частый симптом заболевания, они могут быть постоянными, ноющими, иногда - весьма интенсивными. Резко усиливаются после физической нагрузки. Боли, по-видимому, связаны с выраженной воспалительной инфильтрацией в соединительной ткани (богатой нервами), в портальной, перипор- тальной зонах, особенно в капсуле печени. У некоторых больных нет болевого синдрома, но отмечается чувство тяжести, переполнения в области правого подреберья, не зависящее от приема пищи; многие больные жалуются на неприятный вкус пищевых продуктов.
Диспепсический синдром редко достигает значительной выраженности, постоянная, мучительная тошнота, усиливающаяся при приеме пищи и лекарств, сопровождает обострение заболевания у большинства больных. Диспепсический синдром у больных ХАГ можно связать с нарушением дезинтоксикационной функции печени и сочетанным повреждением поджелудочной железы.
Синдром «малой» печеночной недостаточности, проявляющийся сонливостью, выраженной кровоточивостью, желтухой и асцитом, наблюдается у больных с тяжелыми некротизирующими формами ХАГ.
Синдром холестаза может наблюдаться наряду с астеновегета- тивными расстройствами или диспепсическим синдромом. Он выражается преходящим кожным зудом, повышением содержания билирубина, холестерина, активности ЩФ, ГГТП в сыворотке крови.
В период обострения бывают такие внепеченочные проявления за-болевания, как боли в суставах и мышцах с повышением температуры досубфебрильных цифр, при этом припухлости и деформаций суставов нет. Больные отмечают аменорею, снижение либидо, гинекомастию.
Внепеченочные знаки (сосудистые «звездочки», гиперемия ладоней - «печеночные ладони») часто выявляются при этой форме гепатита. Их появление совпадает с биохимическими и морфологи-ческими признаками активности процесса и не является, как часто считают, указанием на цирроз печени. Если клиническое улучшение сопровождается заметным уменьшением или исчезновением сосудистых «звездочек», то гиперемия ладоней остается долго, часто до «биохимической ремиссии».
Гепатомегалия выявляется у большинства больных ХАГ. В период выраженного обострения печень выступает на 3-7 см из-под реберной дуги, умеренно плотная, край заострен, пальпация болезненна. Ремиссия сопровождается заметным уменьшением печени: у многих больных она выступает на 2-3 см или пальпируется у края реберной дуги. Умеренное увеличение селезенки встречается часто, значительное - редко. Наступление ремиссии сопровождается уменьшением селезенки. Активность ретикулоэндотелиальной ткани селезенки у больных ХАГ может быть повышена, поэтому при исследовании с "шТс накопление коллоида в селезенке чаще повышено, но в меньшей степени, чем при циррозе печени.
«Бессимптомный» ХАГ у 25% больных протекает латентно с жалобами на непереносимость жирной и жареной пищи, алкоголя. При обследовании выявляется гепатомегалия, нормальный или нерезко повышенный уровень билирубина, повышение активности аминотрансфераз в 3-5 раз. При гистологическом исследовании обнаруживается картина, характерная для ХАГ умеренной или незначительной степени активности. Цирроз печени формируется латен-тно, хотя развивается реже, чем при других вариантах течения.
Функциональное состояние печени. Обострение ХАГ вирусной этиологии характеризуется гипергаммаглобулинемией, ги- поальбуминемией, повышением показателей тимоловой пробы и активности аминотрансфераз. Активность АлАТ сыворотки крови обычно больше, чем АсАТ. В большинстве случаев повышается содержание общего белка и билирубина сыворотки крови. В ремиссии хронического активного гепатита показатели гамма-глобулинов, функциональных проб и активности ферментов редко нормализуются полностью, у большинства пациентов они только улучшаются.
Серологические показатели. Диагностическое значение имеет выявление маркеров гепатита В в сыворотке крови.
Маркеры вируса гепатита В в сыворотке крови больных хроническим активным гепатитом вирусной этиологии: НВ&А& положителен в большинстве случаев; анти-НВ8 отрицательны; анти-НВс положительны обычно в высоких титрах, у части положителен ап1т- НВС1&М; НВСА& положителен или отрицателен; ДНК-полимераза положительна или отрицательна; анти-НВе отрицательны или положительны.
Наличие в сыворотке крови НВеА& и/или анти-НВс класса 1&М, а также ДНК-полимеразы свидетельствует о репликации вируса гепатита В, выявление анти-НВе может указывать на благоприятный прогноз заболевания.
Наличие НВ&А& в различных сочетаниях с анти-НВс класса 1§М и анти-НВе характеризует фазу интеграции вируса гепатита В в геном гепатоцита.
Особенности течения. ХАГ вирусной этиологии может иметь непрерывно рецидивирующее течение или протекать с чередованием обострений и отчетливых клинических, а иногда и биохимических ремиссий.
Непрерывно рецидивирующее течение вирусного ХАГ может на-блюдаться в течение нескольких лет с очень короткими светлыми промежутками продолжительностью до месяца.
При ХАГ с чередованием обострений и ремиссий обострения обычно часты и длительны. Клиническая ремиссия наступает через 3-6 мес, а улучшение биохимических показателей - спустя 6-12 мес. В отдельных случаях функциональные пробы полностью нормализуются во время ремиссии, правда, на короткий срок - обычно до 2-3 мес. У некоторых пациентов в течение одного года бывает несколько обострений.
Прогноз ХАГ зависит от стадии болезни к моменту установления диагноза и гистологических признаков активности процесса, прежде всего типа некрозов. СН. Нагтл (1986) определяет благоприятный прогноз ХАГ прежде всего отсутствием признаков цирроза к моменту наблюдения, при этом 5-летняя выживаемость отмечается у 80% больных. При наличии признаков цирроза 5-летняя выживаемость определяется только в 50%.
Возможность полного выздоровления мала. Стабилизация ХАГ диагностируется по стойкой клинической ремиссии и улучшению биохимических показателей не менее чем на протяжении \1/2-2 лет, т. е. при слабой или умеренной активности процесса. Важно подчеркнуть возможность спонтанных ремиссий у 10-25% больных.
По данным литературы, 30-50% всех ХАГ переходят в цирроз.
Мы проводили диспансерное наблюдение сроком от 4 до 18 лет у 66 больных хроническим активным вирусным гепатитом. Стабилизация процесса со слабой или умеренной активностью выявлена у 38 больных, у 28 формировался цирроз печени, из них умерли
больных.
Заболевание имело значительную давность у многих больных ХАГ: от 5 до 10 лет - у 13, от 10 до 15 лет - у 6 и более 15 лет - у 4 больных.
У некоторых больных при стабилизации процесса со слабой активностью заболевание приобретает морфологические черты хронического персистирующего гепатита.
Многолетнее диспансерное наблюдение показывает, что определение вариантов этой формы гепатита (хронический активный гепатит с обострениями, сменяющимися отчетливыми ремиссиями, или непрерывнорецидивирующий) помогает в выборе лечебной тактики, но не определяет исход заболевания. Прогноз в значительной степени зависит от того, насколько рано начато лечение. Диспансеризация больных на ранней стадии значительно улучшает прогноз.
Результаты диспансерного наблюдения, свидетельствующие о стабилизации и продолжающейся активности процесса без признаков цирроза, опровергают мнение о фатальной неизбежности перехода этой формы гепатита в цирроз печени.
Хронический активный вирусный гепатит С так же, как и его острая форма, протекает значительно мягче и имеет более благо- приятный прогноз, чем гепатит В. Клиническая симптоматика неспецифична, аутоиммунные проявления не отмечаются. По-види-мому, значительная толерантность иммунной системы больного к возбудителю обусловливает медленное, стертое течение заболевания, незначительные биохимические сдвиги при этой форме хронического гепатита. Характерна наклонность к продолжительным ремиссиям с полной нормализацией данных биохимических исследований, что приводит к ошибочному заключению о выздоровлении. После дли-тельной ремиссии наблюдаются спонтанные повышения активности аминотрансфераз, указывающие на начавшееся обострение. По данным СН. На221 (1986), переход гепатита в цирроз наблюдается у 20-30% больных, в большинстве случаев имеется тенденция к переходу в хронический персистирующий гепатит.
Хронический аутоиммунный гепатит
Этот вариант ХАГ сопровождается значительными иммунными нарушениями. Клинические варианты сходного патологического процесса описывались под различными названиями: активный ювенильный цирроз, липоидный гепатит, гюдострый гепатит, аутоиммунный гепатит, плазмоклеточный гепатит, заболевание печени у молодых женщин с гипергаммаглобулинемией, прогрессирующий гипергам- маглобулинемический гепатит. Каждое из этих названий догматизирует какой-либо один признак заболевания. Термин «аутоиммунный гепатит», подчеркивающий своеобразие патогенеза и клинических проявлений заболевания и наиболее распространенный, избран нами для обозначения этого варианта ХАГ, протекающего с наиболее яркими внепеченочными проявлениями и часто - с резко выра-женной активностью процесса.
Морфологическая характеристика. Это лимфомакрофагальные элементы, плазматические клетки, в меньшем количестве сегмен-тоядерные лейкоциты.
Отличительной чертой этой формы гепатита служит выявление большого количества плазматических клеток на ранней стадии заболевания. В наших наблюдениях переход в цирроз не свиде-тельствовал о неактивной стадии болезни. Формирование цирроза выявлено у больных с незатухающей активностью процесса и злокачественным течением на протяжении первого и второго года болезни.
Клиническая картина. Частота хронического аутоиммунного гепатита неизвестна, хотя большинство заболеваний описано в За-
¦
падной Европе и США, а в нашей стране - в Европейской части, но имеются сообщения о случаях выявления НВ&А&-негативного хронического активного гепатита с аутоиммунными проявлениями в Индии. Среди заболевших этой формой гепатита большинство составляли девушки и молодые женщины в возрасте 10-30 лет, реже женщины в периоде менопаузы.
Соотношение женщин и мужчин при аутоиммунном гепатите 3:1, в то время как хронический вирусный гепатит чаще наблюдается у мужчин. Под нашим наблюдением находились 28 женщин с хроническим аутоиммунным гепатитом в возрасте 11-52 лет и двое мужчин в возрасте 14 и 42 лет, при этом 10 больных к началу заболевания были моложе 20 лет.
Начало аутоиммунного гепатита. У части больных начальные симптомы неотличимы от таковых при остром вирусном гепатите. Периоды слабости, анорексии, выявления темной мочи предшествовали интенсивной желтухе с повышением содержания билирубина до 100-300 мкмоль/л (6-17%) и активности аминотрансфераз более 200 ед., что становилось причиной госпитализации с диагнозом «острый вирусный гепатит». Только у одной больной уровень билирубина не превышал 20,5 мкмоль/л (1,2 мг%) и начало заболевания расценивалось как безжелтушная форма острого вирусного гепатита. Однако в противоположность острому гепатиту болезнь прогрессировала, и в течение ближайших 1-6 мес начинали появляться симптомы ХАГ.
Другой вариант начала аутоиммунного гепатита характеризуется внепеченочными проявлениями, лихорадкой. Причем заболевание в течение 1-5 лет ошибочно расценивается как СКВ, ревматизм, ревматоидный полиартрит, миокардит и др. Так, у одного из наблюдавшихся нами больных, 14-летнего С., заболевание началось с интенсивных болей в коленных суставах, пяточных костях, а через 2 мес появились геморрагические высыпания на голенях. Только через полгода были обнаружены иктеричность склер, увеличение печени и селезенки. В другом наблюдении в течение 3 лет у больной выявлялись субфебрилитет, тахикардия, увеличение СОЭ до 50 мм/ч, послужившие поводом для ошибочного диагноза тиреотоксикоза и специфической терапии.
Клиническая картина на поздних стадиях аутоиммунного гепатита многообразна: медленно прогрессирующая желтуха, лихорадка, артралгии, миалгии, боли в животе, кожный зуд и геморрагические высыпания, гепатомегалия. Отдельные проявления этого симптомо- комплекса достигают различной интенсивности.
Лихорадка часто сочеталась с артралгиями и была у всех наблюдаемых нами больных, причем у большинства из них температура достигала фебрильных цифр. У некоторых больных повышение температуры от 37,5 до 39 °С, сочетавшееся с увеличением СОЭ до 40-60 мм/ч, преобладало в клинической картине, и заболевание печени вначале не диагностировалось. Галопирующее течение заболевания с лихорадкой и резко выраженной диспротеинемией вы-нуждало проводить дифференциальную диагностику с ретикулезом и раком печени.
Артралгии - одно из самых частых и постоянных внепеченочных проявлений заболевания у больных хроническим аутоиммунным гепатитом. Вовлекаются преимущественно крупные суставы верхних и нижних конечностей, в отдельных случаях - суставы позвоночника. 3. Г. Апросина описала полиартрит у больных хроническим активным гепатитом. Конфигурация суставов изменялась главным образом в результате периартикулярного воспаления и сухожильно-мышечного синдрома.
Рецидивирующая пурпура является наиболее частым поражением кожи. Она характеризуется геморрагическими экзантемами в виде резко очерченных точек или пятен, не исчезающих при надавливании. Пурпура часто оставляет после себя коричневато-бурую пигментацию. В отдельных случаях бывают волчаночная эритема, узловатая эритема, псориаз, очаговая склеродермия. У всех больных отмечались эндокринные нарушения: аменорея, угри и полосы растяжения на коже, гирсутизм.
Желтуха у больных аутоиммунным гепатитом перемежающаяся, заметно усиливающаяся в периоды обострения. Часто видны сосудистые звездочки, гиперемия ладоней, выраженные в разной степени. Печень у большинства больных увеличена, болезненна при пальпации, консистенция ее умеренно плотная. Преходящая спленоме- галия лишь у некоторых больных, асцит наблюдается очень редко - в периоды резко выраженной активности процесса. Несмотря на многочисленные клинические симптомы, больные часто сохраняют хорошее общее самочувствие в отличие от больных всеми другими формами хронического гепатита.
ХАГ представляет собой системное заболевание с поражением кожи, серозных оболочек и внутренних органов; выявляются плеврит, миокардит, перикардит, язвенный колит, гломерулонефрит, иридоциклит, синдром Шегрена, описаны поражения щитовидной железы, вторичная аменорея, синдром Кушинга, диабет, генерализованная лимфаденопатия, гемолитическая анемия, различные ле-гочные и неврологические заболевания. Однако эти процессы редко преобладают в клинической картине, наиболее серьезные из них, в том числе гломерулонефрит, чаще развиваются в терминальной стадии болезни.
Печеночная энцефалопатия наблюдается у больных люпоидным гепатитом только в терминальной стадии, но у некоторых больных, особенно в периоды обострения, отмечаются эпизоды обратимой «малой» недостаточности печени.
Особенности течения. У большинства больных аутоиммунным гепатитом наблюдается непрерывное течение заболевания от первых симптомов до летального исхода. Обострения заболевания проявляются желтухой, анорексией, болями в животе, лихорадкой, геморрагическим синдромом, гепатомегалией, иногда спленомега- лией и другими симптомами.
При диспансерном наблюдении за 25 больными в течение 3-18 лет мы отметили непрерывно рецидивирующее течение у 12 больных; 6 из них умерли соответственно через 10, 12, 20 мес, 21/2, 5 и 8 лет после появления клинических симптомов при явлениях пече-ночной недостаточности. У 3 больных печеночная кома развилась после кровотечения из расширенных вен пищевода и желудка; 6 других больных живы, причем через 2-3 года у 5 больных сформировался цирроз печени. У 4 больных макронодуллярным циррозом наблюдалась выраженная печеночно-клеточная недостаточность с энцефалопатией и асцитом. Улучшения самочувствия очень кратковременны и зависят от дозы глюкокортикоидных препаратов. Лишь у одной больной из этой группы был высокоактивный хронический гепатит.
У 13 больных аутоиммунным гепатитом клиническая ремиссия получена через 11/2-4 года после первых его проявлений. Стабилизация процесса со слабой или умеренной активностью наблюдалась у 10 пациенток, переход в неактивную стадию - у 3. У 9 из этих больных обнаружены признаки перехода в цирроз печени. У большинства больных клиническая ремиссия сопровождается улучшением, но не нормализацией биохимических показателей. Повторные обострения у больных аутоиммунным гепатитом большой давности протекают мягче с менее яркой симптоматикой и меньшими откло-нениями биохимических показателей. Повторные обострения купируются значительно быстрее, чем первые. В соответствии с этим в первый острый период заболевания больные нуждаются в длительном стационарном лечении. У наблюдаемых нами больных сроки первой госпитализации колебались от 4 до 14 мес с небольшими перерывами. Повторные госпитализации были значительно короче и не превышали 2 мес.
Функциональное состояние печени. У всех больных в периоды обострения люпоидного гепатита выявлено повышение содержания билирубина, активности аминотрансфераз, а также нарушение белкового обмена. Менее выраженные изменения этих показателей отмечались также у большинства больных в стадии ремиссии. Содержание билирубина в сыворотке у наблюдаемых больных не превышало 188 мкмоль/л (11 мг%) и чаще всего повышалось до 85,5 мкмоль/л (5 мг%). Гипергаммаглобулинемия в периоды обострения достигает высоких цифр (35-48,7%). В ли- тературе широко обсуждается диагностическое значение повышения содержания гамма-глобулинов для хронического аутоиммунного гепатита. О большой значимости показателя свидетельствует одно из названий этой формы гепатита - «прогрессирующий гипергаммаг- лобулинемический гепатит». Справедливо ограничить значение этого показателя в связи с тем, что и другие заболевания печени могут сопровождаться гипергаммаглобулинемией. Гипоальбумикемия (ниже 40%) наблюдается в периоды выраженной активности процесса и не свидетельствует о формировании цирроза. Активность аминотрансфераз повышается значительно больше, чем при всех других формах хронического гепатита - у большинства больных превышает норму в 7-10 раз. У некоторых больных повышение активности ферментов соответствует развитию некрозов печени, но четкого параллелизма между тяжестью заболевания и активностью аминотрансфераз не обнаруживается. Повышение АЛТ обычно выражено больше, чем АСТ, поэтому коэффициент Де Ритиса меньше единицы. Отметим, что для обострений заболевания характерно выраженное отклонение показателей тимоловой пробы и резкое замедление ретенции бромсульфалеина.
Наиболее ярко выраженные изменения биохимических показателей наблюдаются в начале заболевания и в период обострения. У некоторых больных в периоды ремиссии биохимические показатели незначительно отклоняются от нормальных цифр.
Серологические реакции и реакции, выявляющие тканевые антитела, очень часто бывают положительными при ХАГ. К ним относятся ЬЕ-клеточный феномен, антинуклеарный фактор, реакции связывания комплемента.
У наблюдаемых больных в 50% случаев были обнаружены ЬЕ- клетки и антинуклеарный фактор в разведении сыворотки 1:32. У некоторых больных антинуклеарный фактор выявляется при отрицательной реакции на ЬЕ-клетки. Хроническому аутоиммунному гепатиту свойственна высокая частота выявления тканевых антител в гладкой мускулатуре, слизистой оболочке желудка, щитовидной железы, клетках почечных канальцев, паренхиме печени. Собственный опыт изучения гладкомышечных антител (совместно с
Е. Л. Насоновым) позволил сделать заключение, что наиболее часто они выявляются при ХАГ: обнаружение их в высоком титре (1:160, 1:320 и выше) патогномонично для люпоидного варианта ХАГ. Важно подчеркнуть их отсутствие при СКВ, хроническом персисти- рующем гепатите, алкогольных поражениях печени. Определение гладкомышечных антител имеет существенное значение для дифференциальной диагностики ХАГ с этими заболеваниями.
Прогноз. Наблюдения показали, что при хроническом аутоиммунном гепатите частота перехода процесса в цирроз выше, а прогноз серьезнее, чем у больных хроническим вирусным гепатитом.
Более чем у трети наблюдаемых больных формирование цирроза проходило латентно на фоне стабилизации процесса. Летальность выше у больных с гепатитоподобным началом, стойким холестазом, асцитом, эпизодами печеночной комы, а также с некрозами в пун- ктатах печени. Из собственных наблюдений и данных литературы следует, что наибольшая летальность приходится на ранний, наиболее активный, период заболевания. Больные, пережившие критический период, имеют значительно лучший прогноз. Среди наблюдаемых нами больных 4 живут более 15 лет после появления клинической симптоматики.
Диагностика различных форм ХАГ. Особенностью хронического аутоиммунного гепатита является преимущественно плазмоклеточ- ный характер воспалительной инфильтрации в портальных трактах и внутридольковой строме, а при хроническом вирусном - лимфоидный.
Функциональные пробы печени и изменение активности ферментов носят однонаправленный характер, но при сравнении степени отклонений определяется достоверная разница их значений.
Нарушение белковосинтетической, пигментной, экскреторно-поглотительной функции и повышение активности аминотрансфераз значительно сильнее выражены при хроническом аутоиммунном гепатите. Существенные различия выявляются при изучении иммунологических показателей. По нашим данным, при ХАГ вирусной этиологии содержание 1&М и 1^0 было нормальным у 20%, а 1&А - у 40% больных. При аутоиммунном гепатите выявлено повышение количества иммуноглобулинов у всех больных. Срав-нительное изучение содержания иммуноглобулинов показало, что разница статистически значима (табл. 17). Следует подчеркнуть значительное повышение содержания 1^М при аутоиммунном гепатите.
Высокие титры антител к гладкой мускулатуре и специфическому печеночному липопротеину выявляются у всех больных хроническим аутоиммунным гепатитом до проведения лечения глюкокортикосте-роидными гормонами. Именно эти показатели могут служить достоверными диагностическими критериями аутоиммунного гепатита при морфологической картине ХАГ. Высокая частота выявления антител к гладкой мускулатуре при аутоиммунном гепатите и их отсутствие при СКВ имеют существенное значение в разграничении
Таблица 17. Показатели иммунного статуса и маркеры вирусной репликации у больных аутоиммунным и вирусным хроническим активным гепатитом (активная стадия), М±т
ХАГ
Показатель Титр комплемента, ед.
1&А, г/л 1§М, г/л 1§С, г/л
Антитела к гладкой мускулатуре
Антитела к специфическому пече ночному липопротеину
Соотношение хелперной и супрес сорной активности
Дефект Т-супрессоров Дефицит супрессорной активности
Иммунодефицит
Маркеры вирусной репликации в сы воротке крови и ткани печени
Частота генотипов НЬА-В8 35,15±5,15 23,6±1,32 5,09±6,79 8,48± 2,39 11,04 ±1,33 23,86±6,71 13,42±1,26 19,47±2,36 Редко в низком титре Всегда в высоком титре То же То же Низкое за счет преоб-ладания Т-супрессоров Высокое за счет пре-обладания Т-хелперов Возможен при тяже-лых формах Всегда К НВ5А5, НВСА$ К специфическому печеночному липопротеину Выраженный Умеренный Часто имеются Всегда отсутствуют Менее постоянна Выражена аутоиммунный
вирусный

Этих заболеваний. Трудности обычно возникают в начальной стадии аутоиммунного гепатита с яркими системными проявлениями, а также при наличии у ряда больных ХАГ поражения почек. Клинические данные о гломерулите у некоторых больных люпоидным гепатитом с иммунологических позиций показали, что сыворотка, содержащая антитела к гладкой мускулатуре, реагирует с цитоплазмой клеток почечных гломерул, селезенки, тимуса, лимфатических узлов. Более того, реакция этих антител с гломерулами почки может вызвать их поражение. Это, по-видимому, приводит к почечным поражениям у некоторых больных люпоидным гепатитом.
Диагноз хронического активного вирусного гепатита основывается на выявлении маркеров вирусной репликации в сыворотке крови и ткани печени и результатах пункционной биопсии, дающей представление о форме гепатита и гистологических критериях активности процесса. Антигенными маркерами гепатита В в сыворотке крови служат НВ8А&, НВеА&, анти-НВе, анти-НВс, в ткани печени - НВСА&.
Характерными особенностями гепатита В, отличающими его от гепатита С, является возможность развития при В-гепатите дель
та-суперинфекции. Именно дельта-инфицирован и с приводит к развитию «немотивированных» обострений с выраженным цитолитиче- ским и холестатическим синдромом и значительно ускоряет про-грессирование заболевания с переходом в цирроз печени.
Другая особенность, присущая гепатиту В, - сероконверсия, т. е. исчезновение НВеА^ и появление антител к нему. Ссрокон- версия развивается спонтанно или после внезапной отмены назначенных на короткий срок больших доз глюкокортикостероидов. Элиминация возбудителя иммунокомпетентными клетками приводит к лизису пораженных гепатоцитов и выраженному обострению заболевания иногда с развитием печеночной комы. В большинстве случаев после сероконверсии наступает длительная ремиссия.
Диагноз гепатита С основывается на обнаружении маркера (анти-НСУ), а также на комплексе анамнестических, клинико-биохимических и гистологических данных. При этом существенное значение имеет исключение маркеров гепатита В и других этиологических факторов, вызывающих ХАГ.
Лечение. Режим является важнейшим фактором, позволяющим поддерживать компенсацию функции печени. Необходимо своевременное исключение гепатотоксических вредностей: контакт с гепа- тотропными ядами на производстве, отсутствие гигиенических навыков, употребление алкоголя, несбалансированное питание. Больным ХАГ вне периодов обострения в стадии компенсации следует рекомендовать облегченный режим. Запрещается работа с физической и нервной перегрузкой. В середине дня показан кратковременный отдых. При обострении процесса постельный режим создает более благоприятные условия для функции печени в результате увеличения печеночного кровотока в горизонтальном положении больного и устранения физических и психических напряжений. Необходимо снять лекарственную отягощенность, не показаны ле-карства, медленно обезвреживающиеся печенью, - транквилизато-ры, седативные средства, анальгетики, сильнодействующие слаби-тельные при запоре, противопоказаны физиотерапевтические про-цедуры на область печени, бальнеотерапия. В период обострения болезни хирургические операции, прививки можно производить только по жизненным показаниям.
Диета. В России для больных хроническим гепатитом принята диета № 5 по схеме М. И. Певзнера. Она энергетически полноценна, но с ограничением экстрактивных и богатых холестерином веществ (жирные сорта мяса и рыбы, острые закуски, жареные блюда, соленые, копченые продукты). Количество растительной клетчатки несколько увеличено. Суточный рацион содержит белков 100-200 г, жиров 80 г, углеводов 450-600 г, что составляет 3000-3500 ккал.
При обострении процесса, а также при сопутствующих заболеваниях желудочно-кишечного тракта назначают диету № 5а, механически и химически щадящую. Овощи и зелень дают в протертом виде, мясо - в виде фрикаделей, кнелей, паровых котлет. Грубую растительную клетчатку (ржаной хлеб, капуста) и закуски исклю-чают. Количество жиров ограничено до 70 г, в том числе расти-тельных 15-20 г. Важно учитывать количество жира. Например, сливочное масло у больных заболеваниями печени никаких непри-ятных явлений не вызывает. Свиное, баранье и гусиное сало за-прещается.
Обильная еда рсфлекторно может вызвать интенсивное сокращение мускулатуры желчных путей и боли, поэтому больные должны есть не менее 4-5 раз в день.
Целесообразно применение лечебных факторов, направленных на нормализацию гидролиза и всасывания, устранение дисбактериоза кишечника [Григорьев П. Я., Яковенко Э. П., 19901. Дезинтоксика- ционная терапия включает внутривенное капельное введение гемо-деза (200-400 мл № 3-8); внутрь - лактулозу по 30-60 мл 1-2 раза в день.
Лекарственная терапия хронического активного вирусного гепатита.
В лечении хронического активного гепатита вирусной этиологии обоснованно применение двух групп препаратов: иммуностимуляторов и противовирусных.
Иммуностимуляторы. Г руппа препаратов, в число которых входят фактор переноса, вакцина ВСС, препараты тимуса, жвами- зол, продигиозан, лазерные лучи, нуклеинат натрия и др.
Посылкой для применения иммуностимуляторов явилось предположение Р. У. ЭисНеу и соавт. (1972) о дефекте иммунной системы в ответ на вирус гепатита В, вследствие чего нарушается его элиминация. В основе их применения лежат два механизма медикаментозного воздействия - усиление клеточной иммунореактивности и снижение репликации вируса. Обязательным условием для элиминации вируса является разрушение гепатоцитов, содержащих вирус гепатита В, клетками лимфоидной системы. Именно этим объясняется развитие синдрома цитолиза на фоне лечения иммуностимуляторами.
Большинство исследователей отмечают, что синдром цитолиза, наблюдаемый в начале приема левамизола, сменяется нормализацией активности аминотрансфераз, улучшением состояния больных, а также снижением репликации вируса у ряда больных. Это проявляется исчезновением НВеА^ из сыворотки крови, снижением уровня ДНК-полимеразной активности, а также уменьшением количества гепатоцитов, содержащих НВ§А^ и НВСА^.
Однако в ряде случаев, несмотря на определенный иммуностимулирующий эффект, вирус остается в организме.
Левамизол (декарис) имеет наибольшее применение в клинической практике. Препарат является неспецифическим иммуностимулятором, который улучшает функциональное состояние Т-клеток иммунитета и макрофагов, снижает репликацию вируса, при этом вызывает ускорение лизиса некоторых пораженных гепатоцитов.
Изучение иммунных механизмов действия этого антигельминт- ного препарата началось после сообщения французского исследова-теля С. Кспоих (1971) о повышении защитных свойств бактериальной вакцины под его влиянием. Левамизол стимулирует все субпо-пуляции Т-лимфоцитов, прежде всего Т-супрессоры, нормализует взаимодействие Т- и В-лимфоцитов, способствует уменьшению дис-баланса Т-хелперов и Т-супрессоров. А. С. Логинов и соавт. (1983) отмстили снижение биохимической, иммунологической активности процесса под влиянием декариса, но существенного влияния на персистирование НВеА§ не выявили.
Применение левамизола при ХАГ может способствовать развитию тяжелых форм поражения печени вплоть до фульминантного гепатита [ТНотаз Н. С. е! а1., 1979], в связи с этим назначение иммуностимуляторов требует строгих показаний. Следует считать, что наличие тяжелой печеночно-клеточной недостаточности является противопоказанием к назначению левамизола.
Учитывая данные литературы и собственный опыт, мы сформулировали следующие показания (критерии) для назначения левамизола: клинические - отсутствие признаков тяжелого течения заболевания; биохимические - уровень билирубина ниже 100 мкм/л, активность АлАТ не превышает норму в 5 раз; им-мунологические - иммунодефицит в системе клеточного им-мунитета, нарушение иммунорегуляции (дефицит супрессорной ак-тивности), наличие маркеров вируса гепатита В фазы репликации в сыворотке крови или ткани печени.
Используют различные схемы лечения левамизолом: 1) по 150- 100 мг/сут 3 дня в неделею; 2) по 150-100 мг/сут через день; всего назначают 7-10 доз.
Поддерживающие дозы составляют 100-50 мг в неделю. Дли-тельность курса от 1 мес до 1 года и более*
Для предотвращения выраженного синдрома цитолиза у некоторых больных декарис применяется в сочетании с небольшими дозами преднизолона.
Прием левамизола может сопровождаться развитием следующих осложнений: 1) аллергические; 2) неврологические реакции; 3) из-менения со стороны желудочно-кишечного тракта; 4) гематологи-ческие - агранулоцитоз (чаще у женщин с НЬА-В27), нейтропения, тромбоцитеми я.
Препараты тимуса (тималин, тимозин, Т-активин) имеют те же показания, что и левамизол.
Использование препаратов тимуса в лечении хронических ак-тивных заболеваний печени приводит к улучшению клинико-био-химических показателей у больных, что обусловлено, по-видимому, иммунорегулирующим эффектом этих препаратов: подъемом коли-чества Т-лимфоцитов, улучшением функции макрофагов, сниже-нием цитопатического действия лимфоцитов, повышением супрес-сорной активности клеток. Не исключено, что эти препараты займут существенное место в лечении активных заболеваний печени.
Э-пеницилламин. Отмечен положительный эффект при длительном лечении Э-пеницилламином хронических активных за-болеваний печени, что проявлялось в улучшении общего самочув-ствия, нормализации функциональных показателей, снятии призна-ков активности патологического процесса при гистологическом ис-следовании. Важно подчеркнуть, что О-пеницилламин эффективен в случаях раннего фиброза, действие препарата на зрелую соеди-нительную ткань при циррозе малоэффективно.
При ХАГ вирусной этиологии О-пеницилламин оказывает кол- лагенингибирующее и иммунорегулирующее действие. Влияние препарата на систему иммунорегуляции заключается в увеличении количества Т-супрессоров и снижении соотношения Т-хелпер/Т- супрессоры, ингибиции аутоиммунных реакций, что и способствует снижению активности патологического процесса.
Показаниями к назначению являются наличие молодого коллагена в ткани печени, аутоиммунные реакции на фоне дисбаланса иммунорегуляторных клеток. Доза препарата 600-900 мг/сут. Длительность лечения 1-6 мес.
Противовирусные препараты. При ХАГ вирусной этиологии продолжается изучение лечебного эффекта ряда противовирусных препаратов, подавляющих репликацию вирусных частиц: интерферона, ад е н и н а -а ра б и н о зида и его деривата - арабинозида монофосфата, ацикловира, видарабина.
Интерферон - препарат, обладающий широким диапазоном дей-ствия, оказывает влияние не только на репликацию вируса, но и на клетки иммунной системы. Наряду с ингибирующим эффектом человеческого лейкоцитарного интерферона на репродукцию вируса [Копс1о М. е! а!., 1980] отмечено его регулирующее влияние на Т-лимфоциты, ЫК-клетки, спонтанно лизирующие инфицированные вирусом клетки [Раре С. К. &Х а1., 1980]. Эффективность терапии определяется ее своевременностью; рано начатое лечение способст-вует полной элиминации вируса. В ряде исследований отмечается нестойкий противовирусный эффект интерферона, поэтому целесо-образна его комбинация с иммуностимулирующими препаратами [Сгапаага 1. е1 а1., 1984].
Успешные результаты получены при лечении инъекциями лимфобластного альфа-интерферона не только хронического активного гепатита В, но и С. Бета-интерферон способен подавлять репликацию не только вирусов В и С, но и дельта-инфекцию, хотя эффективность лекарства в отношении НОУ явно невелика. Аденин-арабинозид и его растворимая форма для внутримышечных инъекций аденин-ара- бинозид-5 - монофосфат, как и интерферон, обладают нестойким противовирусным эффектом. Во время лечения отмечается снижение уровня ДНК вируса гепатита В и ДНК-полимеразной активности, реже снижение НВ&А^» сероконверсия НВеАё, однако после отмены препаратов вновь появляются маркеры вирусной репликации. Про* тивовирусная терапия эффективна лишь у больных с высоким уровнем репродукции вируса. Лечение аденин-арабинозидом и аденин- арабинозид-^-монофосфатом может осложняться развитием мналги й, пол и нейропатий, нарушением функции желудочно-кишечного тракта, тромбоцитопенией.
Иммунодепрессивныс препараты. Наиболее спорным вопросом в лечении ХАГ вирусной этиологии является использование глюкокортикостероидных гормонов. Сторонники назначения пред- низолона исходят из положительного воздействия иммунодепрессантов на иммунопатологические реакции, принимающие участие в патогенезе заболевания. Во-первых, уменьшается продукция лимфоцитами факторов, ингибирующих миграцию лейкоцитов в ответ на печеночно-специфический липопротеин и НВ&А§. Прием пред- низолона приводит к снижению активности К-клеток, имеющих немаловажное значение в патогенезе заболевания. Имеются сообщения о снижении репликации вируса гепатита В под влиянием преднизолона. Снижение уровня НВеА§ и ДНК-полимеразной активности в сыворотке крови и исчезновение НВСА§ из ткани печени сопровождается улучшением гистологических показателей
[ОаУ18 С. Ь. е{ а!., 1981; Кишада Н., 1982; М1уака^а Н. е! а!., 1983].
Наибольшая эффективность иммунодепрессивной терапии отмечена у больных с наличием антител к НВе (анти-НВе-позитивных),
В значительном числе исследований отмечается отрицательный эффект терапии иммунодепрессивными препаратами у больных ХАГ: выявлено усиление репликации вируса гепатита В, неблагоприятное течение заболевания, отсутствие улучшения при морфологическом исследовании пунктатов печени. Следует обратить внимание и на тот факт, что глюкокортикоидные гормоны подавляют функцию макрофагов, что задерживает элиминацию вируса из организма.
Учитывая вполне обоснованную опасность задержки персистиро- вания вируса гепатита В под влиянием терапии преднизолоном, мы считаем, что следует резко ограничить показания к назначению иммунодепрессантов у этих больных.
Показанием к назначению преднизолона служит лишь тяжелое клиническое течение заболевания с резкими изменениями функци-ональных проб и активности ферментов, выявлением при гистоло-гическом исследовании мостовидных или мультилобулярных некро-зов гепатоцитов.
Н. С. Асфандиярова (1988) отметила индуцирующий эффект на супрессорные клетки средних доз преднизолона у больных хроническим вирусным гепатитом с высокой степенью активности. Эти данные позволяют объяснить снижение активности патологического процесса подавлением иммунопатологических реакций.
Доза преднизолона 20-30 мг/сут. Отсутствие явного эффекта в течение 3-4 нед от применения средних доз преднизолона служит показанием к постепенному снижению дозы и последующей отмене препарата. При улучшении состояния больного лечение можно продолжить от 6 мес до 2 лет.
При умеренной и малой активности патологического процесса, сопровождающейся значительным иммунодефицитом с повышением супрессорной функции, назначение преднизолона, делагила, азатиоприна не показано, поскольку это приводит к дальнейшему углублению дефекта иммунорегуляции и, следовательно, потенцированию активации вируса и к активности патологического процесса. Противопоказано назначение преднизолона и при ХАГ, вызванном вирусом С.
Больным хроническим вирусным гепатитом показано периоди-ческое назначение препаратов, повышающих неспецифическую им-мунную резистентность организма (витаминотерапия, нуклеинат на-трия, комплевит, флакозид), дающих выраженный тонизирующий эффект.
В настоящее время пересмотрено отношение к назначению ге- патопротективных средств (эссенциале, легалон, карсил, айка-фос- фат, катерген) при хронических вирусных гепатитах. Эти препараты не снижают воспалительную активность, кроме того, могут способствовать усилению или появлению внутрипеченочного холестаза, поэтому их применение при ХАГ не показано.
Диспансеризация больных составляет основу лечения данной формы. Врачебные осмотры проводятся регулярно, не реже 1 раза в полгода, с определением показателей наиболее информативных биохимических проб печени.
Появление нарастающей слабости, снижения работоспособности даже при отсутствии существенных изменений в биохимических анализах крови является показанием для госпитализации и выдачи листка нетрудоспособности. Больные с высокоактивной формой ХАГ вирусной этиологии по существу являются инвалидами III группы. Необходимо трудоустройство с предоставлением работы, не связан-ной с тяжелыми физическими нагрузками, частыми и длительными командировками, вождением транспорта. Желательно предоставле-ние работы с укороченным рабочим днем.
Лечение хронического аутоиммунного гепатита. Многолетний клинический опыт использования глюкокортикостероидов (ГК) и новые данные о патогенезе заболевания позволяют считать их препаратами выбора для лечения хронического активного аутоиммунного гепатита.
Один из основных препаратов глюкокортикоидных гормонов - преднизалон - обладает широким спектром действия, оказывая влияние на все виды обмена веществ; он оказывает ярко выраженный противовоспалительный эффект.
Снижение активности патологического процесса под влиянием преднизолона обусловлено не только его прямым иммунодепрессив- ным действием на К-клетки. Решающее значение имеет, по-види- мому, индуцирующее влияние препарата на супрессорную активность Т-лимфоцитов, что способствует ингибиции реакций иммунитета. К. Иоип и соавт. (1982), добавляя т УЙГО преднизолон, отметили восстановление функции Т-супрессоров у больных аутоиммунным ХАГ и отсутствие этого эффекта при вирусных поражениях. Иммунорегулирующее воздействие преднизолона проявляется при назначении высокой дозы препарата.
К. А№апс1$ (1975), Ь. М. Ьее и соавт. (1975) выявили снижение частоты и интенсивности иммунопатологических реакций, направленных против собственных антигенов ткани печени при лечении преднизолоном. Установлено снижение частоты и степени сенсибилизации лимфоцитов к специфическому печеночному липопро- теину, уменьшение титра антител к специфическому печеночному липопротеину и уровня 1^0.
Азатиоприн. Зарегистрированы два механизма влияния азатиоприна на иммунный ответ: подавление активно пролиферирующего клона иммунокомпетентных клеток и элиминация специфических воспалительных клеток.
Отмечено влияние азатиоприна на первичный и вторичный иммунный ответ у экспериментальных животных и человека. Азатиоприн вызывает снижение числа В-лимфоцитов, уровня 1§С и Т-лимфоцитов, обладающих хелперной активностью.
Недостаточный эффект лечения азатиоприном связывают с нарушением активации азатиоприна или ускорением его разрушения при заболеваниях печени. Преднизолон может способствовать активации азатиоприна; азатиоприн в дозе 100 мг может оказаться совершенно неэффективным, однако если его назначать вместе с преднизолоном, то даже в дозе 50 мг он дает терапевтический эффект. В настоящее время предпочитают комбинированное введение азатиоприна с преднизолоном при ХАГ.
Можно сформулировать следующие показания (критерии) для назначения иммунодепрессивнон терапии: клинические - тяжелое течение заболевания с ярко выраженными симптомами (желтуха, системные проявления, прекома, кома); биохимические - увеличение содержания гамма-глобулинов выше 30-40%, повышение активности аминотрансфераз более чем в 5 раз, повышение показателей тимоловой пробы более чем в 3 раза; иммунологические - повышение содержания 1§С выше 2000 мг/100 мл, высокие титры антител к 8МА, нарушение иммунорегуляции (повышенная хелпер- ная активность, дефект супрессорной активности); морфологические - наличие ступенчатых, мостовидных или мультиформных некрозов.
Используют одну из двух схем.
Схема 1. Высокая начальная суточная доза преднизолона, составляющая 30-40 мг (редко 50 мг) при аутоиммунном гепатите. Длительность лечения 4-10 нед с последующим снижением до поддерживающей дозы 20-10 мг.
Дозу препарата уменьшают медленно под контролем биохими-ческих показателей активности на 2,5 мг преднизолона каждые
2 нед до поддерживающей дозы, которую больной принимает до достижения полной клинико-лабораторной и гистологической ре-миссии. Если при попытке снижения дозы появляются признаки рецидива заболевания, дозу вновь увеличивают. Терапия поддер-живающими дозами ГК должна быть длительной - от 6 мес до 2 лет, а у ряда больных аутоиммунным гепатитом - до 4 лет или в течение всей жизни. При достижении поддерживающей дозы преднизолона целесообразна, по мнению А. С. Логинова, Ю. Е. Блока (1987), альтернирующая терапия, т. е. прием препарата через день в двойной дозе, что предотвращает развитие недостаточности функции надпочечников.
При назначении других ГК можно пользоваться следующим эквивалентом: 5 мг преднизолона (1 таблетка) - 4 мг триамсинолона (1 таблетка) = 4 мг метилпреднизолона (1 таблетка) = 0,75 мг дексаметазона (1,5 таблетки).
При выборе дозы ГК целесообразно учитывать содержание альбумина сыворотки. Давно замечена тесная связь между частотой побочных эффектов ГК и уровнем сывороточного белка. При содержании альбумина менее 25 г/л побочные эффекты развиваются в 2 раза чаще при назначении той же дозы препарата. Это объясняется тем, что обычно более 55% гормона в крови связано с альбумином. При гипоальбуминемии его большая часть остается свободной.
Побочные эффекты ГК хорошо освещены в литературе. По мере увеличения дозы препарата и длительности лечения возрастает риск развития изъязвлений пищеварительного тракта, кортикостероидного диабета, остеопороза, синдрома Кушинга, пониженной сопротивляемости инфекциям. При быстром снижении суточной дозы ГК, особенно в конце продолжительных курсов, возможно развитие «синдрома отмены». Предполагают, что «синдром отмены» связан с развитием недостаточности функции коры надпочечников и нарушением аутоиммунных реакций. По нашим наблюдениям, существенное значение для предупреждения «синдрома отмены», как и других побочных действий ГК, имеет их комбинация с азатиоприном или делагилом, позволяющая использовать меньшие дозы ГК.
Абсолютные противопоказания для применения ГК при хрони-ческом аутоиммунном гепатите отсутствуют. Относительными про-тивопоказаниями являются тяжелые формы почечной недостаточ-ности, очаговая инфекция, сахарный диабет, язвенная болезнь, де- компенсированная гипертония, выраженное (2-3-й степени; см вы-ше) варикозное расширение вен желудка и пищевода, остеопороз, спонтанный бактериальный перитонит.
Схема 2. Преднизолон можно назначать в сочетании с азатиоприном с самого начала лечения или при уменьшении дозы преднизолона с целью предотвращения побочных эффектов стероидов. Преднизолон назначают в начале курса в дозе 15-25 мг/сут, азатиоприн - в дозе.50-100 мг/сут.
Поддерживающая доза азатиоприна составляет 50 мг, преднизолона - 10 мг. Длительность лечения такая же, как при применении одного преднизолона.
Обе схемы лечения одинаково эффективны, однако частота осложнений при сочетанном применении преднизолона и азатиоприна в 4 раза меньше, чем при применении только преднизолона. При таком сочетании косметические дефекты развиваются у большинства больных к 2-летнему сроку лечения. Более тяжелые осложнения развиваются в 50%, а по нашим данным, в 20% случаев спустя 5 лет от начала терапии. Следует помнить об угнетающем влиянии азатиоприна на костный мозг. Частота цитопении составляет 11 % при приеме обычных терапевтических доз. Однако в отличие от циклофосфамида и метотрексата, азатиоприн никогда не вызывает генерализованной депрессии костномозгового кроветворения. В на-чале лечения часто уменьшается число лейкоцитов^ особенно ней- трофилов. При снижении числа лейкоцитов до 4*10 -3*10 /л дозу уменьшают, а при 3*10 -2*109/л препарат отменяют. Кроме того, при лечении азатиоприном могут развиваться такие побочные эффекты, как кожные сыпи, желудочно-кишечные расстройства, ак-тивизация очаговой инфекции, поражения печени.
Гепатотоксическое действие проявляется преходящей тошнотой, потерей аппетита, небольшим повышением содержания билирубина. Однако по сравнению с другими иммунодепрессантами гепатоток- сический эффект азатиоприна выражен значительно слабее. Соче-тание азатиоприна с преднизолоном, по нашим наблюдениям, умень-шает токсический эффект азатиоприна.
Отмечено, что длительное применение иммунодепрессантов может способствовать возникновению злокачественных новообразований, в основном лимфопролиферативного типа. Онкогенное действие иммунодепрессантов, в частности азатиоприна, продемонстрировано на ряде экспериментальных моделей. Так, у мышей, леченных азатиоприном, лимфомы обнаруживались в 80% случаев, а у не-леченых - крайне редко. При заболеваниях печени осложнения не описаны. Однако потенциальная возможность развития опухолей в настоящее время увеличивается в связи с длительностью лечения и более широким применением иммунодепрессантов.
Клиническое улучшение, по нашим наблюдениям, развивается у большинства (юльных в первые недели лечения, биохимическая ремиссия - у /4 больных к концу 1-го года. Гистологическая ремиссия с переходом в неактивный ХАГ или хронический перси-стирующий гепатит развивается позже и выявляется у /з больных спустя 2 года.
Наблюдения за выздоровевшими больными, перенесшими хронический аутоиммунный гепатит, показали, что хорошие результаты биопсии трудно ожидать, если не снизились или не нормализовались показатели активности аминотрансфераз. У половины больных, реагировавших на лечение, рецидив развивается в течение 6 мес после прекращения терапии. Цирроз печени выявляется в тех случаях, когда при лечении не достигнута полная ремиссия, а иногда даже после успешного лечения, сопровождающегося клинико-лабораторной ремиссией. Терапия азатиоприном в сочетании с преднизолоном наиболее перспективна в ранние сроки заболевания.
Неудачи при лечении хронического аутоиммунного НВ^А^нега- тивного гепатита развиваются у 20% больных; у 15-20% наступает улучшение без развития полной ремиссии, и больные нуждаются в поддерживающей терапии.
Отсутствие эффекта при применении ГК можно объяснить недостаточными дозами препарата. Важно отметить, что о неблагоприятном эффекте сообщают именно исследователи, использовавшие 10-20 мг преднизолона.
Делагил (хлорохин, хингамин, резохин, арален) обладает выраженным неспецифическим противовоспалительным действием.
Он тормозит синтез нуклеиновых кислот, активность некоторых ферментов, иммунологические процессы. Это послужило основанием для применения делагила при остром и хроническом вирусном ге-патите.
Делагил назначают при нерезко выраженной активности хронического аутоиммунного гепатита. Суточную дозу делагила 0,25-0,5 г сочетают с 10-15 мг преднизолона. В последующем дозу преднизолона уменьшают до 5 мг, а затем назначают только делагил.
Длительность курса лечения от 1 /2 до 6 мес, а у некоторых больных - до 1 /2-2 лет.
Сочетанная терапия преднизолоном и делагилом, по имеющимся наблюдениям, гораздо лучше влияет на биохимические показатели, чем лечение только преднизолоном. При оценке отдаленных результатов лечения оказалось, что процесс значительно чаще стабилизируется у больных, получающих сочетанную терапию.
Делагил позволяет использовать меньшие дозы преднизолона. Прием делагила внутрь в указанных дозах больные обычно хорошо переносят. В литературе описаны следующие побочные эффекты при длительном применении делагила: дерматит, головокружение, головная боль, тошнота, иногда рвота, шум в ушах, нарушение аккомодации, снижение остроты зрения, лейкопения. Обычно эти явления проходят самостоятельно при уменьшении дозы или отмене препарата. Сочетанная терапия преднизолоном и делагилом в дозе 0,25-0,5 г ухудшения функции печени не вызывала.
Диспансеризация. Больные хроническим аутоиммунным гепа-титом подлежат диспансерному наблюдению, которое предусмат-ривает контроль за правильным режимом с ограничением физи-ческих и эмоциональных нагрузок, трудоустройство с учетом кли-нической формы заболевания и характера производственной дея-тельности.
Большинство больных хроническим аутоиммунным гепатитом в стадии ремиссии сохраняют ограниченную трудоспособность, могут продолжать работу.
Медикаментозная терапия включает поддерживающие курсы им- мунодепрессивных препаратов не только при выраженной, но и при умеренной и нерезкой степени активности процесса. Курсы лечения витаминами группы В, липамидом назначают 2-3 раза в год. Контрольные осмотры и лабораторное обследование проводят каждые
4 мес, а при продолжении иммунодепрессивной терапии - 1-2 раза в месяц.
Появление признаков рецидива (желтуха, системные проявления, повышение активности аминотрансфераз, гипербилирубинемия, ги- пергаммаглобулинемия) указывает на необходимость возобновления терапии по приведенным выше схемам в условиях стационара.
Проблема беременности и родов у больных хроническим аутоиммунным гепатитом не решается однозначно. Имеются сообщения, что беременность и роды ухудшают течение аутоиммунного хронического гепатита, а иммунодепрессивная терапия существенно не влияет на судьбу плода.
Более оправданной и приемлемой представляется точка зрения А. С. Логинова и Ю. Е. Блока (1987), считающих, что беременность у больных хроническим аутоиммунным гепатитом можно допустить только после достижения стойкой ремиссии и при отсутствии клинически выраженных признаков портальной гипертензии. Наш опыт показывает, что беременность представляет огромный риск для плода и матери, страдающей хроническим аутоиммунным гепатитом.

Хронический гепатит (ХГ) - это воспалительное заболевание печени, продолжающееся более 6 мес. ХГ -- диффузное поражение печени и постоянный воспалительный процесс. ХГ чаще всего бывает с вирусом гепатита В, С и Д, но сюда включаются и другие формы (аутоиммунные, лекарственные и др.).

2 основных этиологических фактора:

• Инфекционный (вирусный);

Из всех острых вирусных гепатитов наиболее часто переходят в хронический гепатит и цирроз печени гепатит типа В. Наиболее опасные у детей.
Наиболее часто переходят в хроническую форму у лиц среднего и пожилого возраста.

1. Алкогольный фактор в 55% случаев переходят из острого в хронический.
2 . Вирусный фактор на 2-месте
3. Холестатический фактор, поражается желчный проток (холедох).
4 . Лекарственная форма -- холестатический гепатит
5. Токсическая форма, токсический холестаз (неалкогольная форма)

Классификация Топнера и Шафнера .
Самая четкая классификация по клинико-морфологическим формам.
Различают:

1. Персистирующий, доброкачественный.
2. Агрессивный, злокачественный.
3. Холестатический.

Каждый из этих имеет 2 стадии: обострения и ремиссии, а агрессивный и холестатический --- обострение и внеобострение или стадия неполной ремиссии.

ПЕРСИСТИРУЮЩИЙ ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ .

Клиника и диагностика .
Этот вид гепатита характеризуется тем, что в печени имеет место обычный воспалительный процесс в перипортальных и портальных частях, небольшой умеренный воспалительный инфильтрат, который то тлеет, то активируется. Прогрессирует очень медленно, продолжается до 30 лет, иногда при снятии этиологического фактора происходит полное излечение.
Характеризуется длительными периодами ремиссии и короткими обострениями. Для персистирующего гепатита характерен только воспалительный процесс, некроз и фиброз не характерны.

Жалобы.
Быстрая утомляемость, головные боли, диспепсический синдром, распирание, давление, склонность к поносам. Все печеночные больные чувствительны к жирной пище, алкоголю, никотину. Бывают болевые ощущения в правом подреберье, тяжесть. Желтуха (повышение билирубина) не характерна, только у 25 % встречается при обострении.
При пальпации печень слегка болезненна, уплотненной консистенции.

Лабораторные данные.
Гипоальбуминемия, гипопротеинемия, положительные осадочные пробы и повышение билирубина у 20-25% больных.
Ультразвук: небольшие диффузные изменения, умеренное увеличение размеров печени, закругленные края.

ЛЕЧЕНИЕ .

• Глюкоза 5% с Эссенциале и с витамином С ,
• При алкогольном гепатите - Фолиевая кислота 2,0 в день.
• Если есть повышение липидов, назначают Липостабил, Липоевая кислота и др.
• Пища должна быть белковой, витаминной.
• Также применяется симптоматическое лечение, дезинтоксикация.

ХРОНИЧЕСКИЙ АКТИВНЫЙ ГЕПАТИТ (ХАГ).

Этиологический фактор : причиной является вирусный гепатит. Тяжелая форма гепатита, которая часто переходит в агрессивную форму.

Морфологически:
1. Бурное течение: гиперергическая воспалительная инфильтрация печени, экссудат проникает в дольки печени, но не разрушает дольки, а смазывает его контуры.
2. Элементы некроза: отдельные клетки, группы клеток некротизируются.
3. Фиброз.

Клиника.
Активная, бурная.
1. Лихорадка, повышение температуры в период обострения у 80-90%.
2. В период обострения у 80-90% интенсивная желтуха (повышение билирубина; чем больше желтуха, тем тяжелее прогноз).
3. У большинства больных приступообразные боли, напоминающие колики, за счет гиперергии и некроза. Растягивается глиссоновая капсула, напрягаются мышцы. Такие больные часто попадают на операционный стол с диагнозом «острый живот».
4. Аллергические проявления -- сыпь, полиартралгия, лимфаденопатия.
5. Геморрагический синдром -- кровоточивость.
6. Общие диспептические и астеновегетативные симптомы, адинамия.

Течение:
Короткие ремиссии и частые рецидивы тяжелого течения. Быстро прогрессирует и быстро переходит в цирроз.

Лабораторная диагностика :
Идет повышение трансаминаз . При острых нарушениях идет повышение АлТ, а если повышается АсТ , то процесс более глубокий.
АсТ может повышаться с момента желтухи.
Щелочная фосфотаза (ЩФ) повышается в основном при механической желтухе. Альдолаза повышается при паренхиматозной желтухе.
ГГТ –гамма-глютамилтрансфераза, небольшая патология дает повышение, он повышается и при всех гепатитах. При острых повыш. в 2-3-5 раз, а если в 20-30 раз, то это хронический гепатит, может цирроз. При механической желтухе в 50-60 раз, при раке печени - в 50-60 раз.
Холинэстераза - при заболеваниях печени снижается, так как не синтезируется в печени.
Общий билирубин повышается за счет прямого (связанного) билирубина, то есть он концентрируется в печени, а так как прямой билирубин водорастворимый, то реакция мочи положительная на билирубин после желтухи. А реакция мочи на уробилиноген в моче положительна с 1-го дня гепатита.

ЛЕЧЕНИЕ.
Если это вирусный гепатит, то применяют:

• Интерферон, Пегасис.
• Преднизолон (при высоких титрах антител). После улучшения раз в 7 дней снимают по 1 таб.
  Нельзя назначать: при язвенной болезни, сахарном диабете, гипотиреозе.
• Гепатопротекторы -- Эссенциале сначала в/в , затем капсулы, Гептрал, Карсил и др.
• Мочегонные, Препараты Са, Витамины.

Может развиваться печеночная энцефалопатия, тогда продукты распада белков накапливаются в организме, происходит интоксикация организма, отравление мозга.

• Гепамерц -- детоксикационный преперат.
• Слабительные , если есть запоры -- Препараты сенны, Лактулоза, Форлакс.
  Дюспаталин назначают при метеоризме, вздутии.

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ (Гепатитов, Циррозов).

Общая схема.
Общие принципы: комплексное лечение, лечебный режим питания, санаторно-куруртное лечение в дальнейшем.
Лечебный режим - постельный режим, в период ремиссии облегченный труд, 1-1,5 часа отдых.

Диета .
Необходима высококалорийная пища, разнообразная, вкусная.
Ограничить соль до 4-5 г в день, должно быть достаточно липотропных факторов (вит В6, В12, метионин, холин).
Содержание белков в пределах нормы, до 130-140 г (при жировом гепатозе), при обычных гепатитах до 100-120 г.
Если есть энцефалопатия, прекома, количество белков нужно снизить до 50 г, если уже печеночная кома, до 20 г (чтобы из белков не образовался аммиак).
Углеводы также в пределах физиологической нормы, до 400 г.
Жиры : сливочное масло - 60-80г, растительное масло - 30-40 г в натуральном виде. Жиры резко ограничить при билиарном циррозе, жировом гепатозе.

Лекарственная терапия .

Базисная терапия --- Глюкоза 5-15% капельно с вит. С, витаминотерапия, инсулин в некоторых случаях.
Печеночные экстракты или гидролизаты .
Гепатопротекторы - -- Гептрал, Карсил, Эссенциале, Лив-52
Гормональные, анаболические стероиды, Иммунодепрессанты , Группу белковых препаратов, Желчегонные,
Препараты, связывающие желчные кислоты, Препараты, улучшающие коньюгацию билирубина,
Липотропные, Антибиотики.

• Печеночные экстракты или гидролизаты - -- стимулируют регенерацию, улучшают все метаболические процессы, гликогенизацию, улучшают кровоснабжение: Сирепар, Гепалон и др.

Ставится проба - в/м 0,2-0,3 мл, 30-40 мин.
Сирепар -- 3-5 мл в день в/в, в/м. Несколько курсов, в зависимости от состояния. Очень эффективны при липотропных гепатитах.

• Гепатотропные

Эссенциале - можно при любом виде поражений печени, стадии. Повышают гепатотропный барьер, очень эффективны.
Дают по схеме:
Первые 1-2 нед , минимум 20 мл, максимум 80 мл в день, разделить на 2-3 раза, в/в кап. с физ. раствором или Глюкозой.
Следующую неделю дозу уменьшить в 2 раза, per os(внутрь) по 1-2 таб. 3 раза в день. Курс 5-6 недель.

Легалон (Карсил, Силебор) – действует также на мембрану клеток, улучшает обмен веществ.. В день по 4 таб. Курс 2 месяца.
Лив-52 - улучшает также кровообращение, желчегонное, уменьшает метеоризм, улучшает аппетит, биостимулятор. Назначать по 2 таб. 3-4 раз в день после еды 30-40 мин.спустя. Если есть дискинезия, давать с Но-шпой. Курс 2 месяца.

• Гормональные препараты .

Имеют противовоспалительное, десенсибилизирующее, противофибробластическое действие..
Назначают, если есть отечно-астецический синдром, где перестали действовать диуретики. Нужно соответственно давать калиевые препараты.

• Антибиотики:

1) При гепатитах с холециститом (температура, боли, активный воспалительный процесс).
2) Если длительно дают гормоны, то в первые 10 дней дают антибиотики, так как при гормональной терапии снижается резистентность организма.
3) При прекоме, чтобы подавлять патогенную кишечную микрофлору. Дают в течение 6-10 дней.
4) Если есть интерурентная инфекция.

• Холестерамин --- если есть зуд, при холестазе.
• Диксорин --- для коньюгации билирубина, улучшения обмена билирубина.

Хронические гепатиты - группа полиэтиологических хронических заболеваний печени воспалительно-дистрофически-пролиферативного характера с умеренно выраженным фиброзом и преимущественным сохранением долькового строения печени, проявляющихся астеновегетативным и диспепсическим синдромами, стойкой гепатоспленомегалией, гиперферментемией и диспротеинемией.
Классификация хронических гепатитов (Лос-Анджелес, 1994 г.) основана на этиологии, клинической картине, гистологических изменениях (выраженность некрозов и воспаления) и стадии (распространенность фиброза)

Этиология, патогенез

В этиологии наибольшее значение имеют: перенесенный вирусный гепатит В, С, Д, F и G (особенно при легком течении, безжелтушных и субклинических формах с затяжным течением), токсическое и токсикоаллергическое поражение печени после приема некоторых медикаментов, промышленные и бытовые хронические интоксикации (хлороформ, соединения свинца, тринитротолуол, аминозин, изониазид, метилдофа), злоупотребление алкоголем, наркотиками. Кроме того, вторичные гепатиты возникают у больных с хроническими заболеваниями органовбрюшной полости - гастритом, энтероколитом, панкреатитом, язвенной и желчно-каменной болезнями, после резекции желудка, а также при заболеваниях, не имеющих отношения к желудочно-кишечному тракту: туберкулезе, бруцеллезе, системных коллагенозах. В ряде случаев установить этиологию хронического гепатита не удается.
Воздействие повреждающего агента на печеночную паренхиму приводит к возникновению дистрофии, некробиоза гепатоцитов, пролиферативной реакции мезенхимы. Переход острого гепатита в хронический осуществляется в условиях неадекватного иммунного ответа на антигены вирусосодержащих гепатоцитов, вследствие чего распознавание и элиминация антигенов резко затрудняется. Результатом является аутоиммунное повреждение печеночных клеток - ведущий патогенетический механизм хронических гепатитов.
Хронический вирусный гепатит с минимальной степенью активности развивается при генетически обусловленной слабости иммунного ответа (равномерное снижение всех звеньев клеточного иммунитета: Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, Т-киллеров и др.). При этом элиминация вирусосодержащих гепатоцитов нарушена, но воспалительные изменения слабо выражены.
Хронический вирусный гепатит с низкой, умеренной и выраженной степенью активности возникает при наличии выраженного нарушения иммунного статуса с падением количества Т-супрессоров на фоне прежнего уровня Т-хелперов, следствием чего является активация В-лимфоцитов и гиперпродукция ими противовирусных антител. Цитотоксические реакции вызывают иммунокомплексное поражение печени, мембраны гепатоцитов распознаются как чужеродный антиген и становятся мишенью для Т-киллеров и К-клеток.

Клиническая картина

Хронический гепатит с минимальной степенью активности протекает наиболее благоприятно. Могут быть жалобы на периодически возникающие незначительные боли или тяжесть в правом подреберье, непостоянную общую слабость, утомляемость. В ряде случаев жалобы полностью отсутствуют. Печень незначительно увеличена, плотноэластической консистенции, край ее гладкий, подвижность сохранена, может на 3-4 см выступать из-под реберной дуги; спленомегалия встречается крайне редко (+1-3 см), желтухи не бывает. Могут отмечаться «внепеченочные знаки» - единичные телеангиоэктазии на коже рук, лица, расширение капилляров на лице, спине и груди. Изменения в биохимическом анализе крови: минимальное повышение трансаминаз, тимоловой пробы только в период обострения. Течение многолетнее, не прогрессирует.
Хронический гепатит с низкой степенью активности по клиническим проявлениям практически соответствует гепатиту с минимальной степенью активности. Однако при биохимическом исследовании отмечается более выраженная активность ферментов, чаще выявляется гипергаммаглобулинемия и высокое содержание общего белка.
Исходом заболевания может быть полное выздоровлении, выздоровление с анатомическим дефектом (фиброзом), длительная пожизненная персистенция вирусов в печени без клинических проявлений и при нормальных пробах печени. Очень редко возможен переход в активные формы с аутоагрессией.
Хронический гепатит с умеренной степенью активности проявляется наличием выраженного астеновегетативного синдрома (слабость, вялость, раздражительность, головная боль, плохой аппетит, нарушения сна); диспепсического синдрома (тошнота, отрыжка). Отмечаются жалобы на тупые ноющие боли в правом подреберье (особенно после физической нагрузки). На коже рук, ног, помимо телеангиоэктазий, встречаются кожные геморрагии в виде «синячков», пальмарная эритема наблюдается у 50% больных. Желтуха встречается редко. Печень плотная, выступает из-под края реберной дуги на 4-5 см, может быть болезненной при пальпации. Почти всегда увеличена селезенка (+2-3 см). В ряде случаев возникают лихорадка, артралгии, сыпь, изменения в почках. Частые обострения формируют значительные морфологические изменения в печени, в исходе развивается цирроз, редко выздоровление по типу компенсированного цирроза (фиброз).
Хронический гепатит с выраженной степенью активности протекает наиболее тяжело. Помимо астеновегетативного и диспепсического синдромов, часто встречается геморрагический - кровотечения из носа, десен, кожные кровоизлияния, отмечаются иктеричность кожи и склер, внепеченочные знаки. Печень значительно увеличена (хотя в ряде случаев может быть небольших размеров), плотная или твердая, край ее неровный, но гладкий. Селезенка также увеличена (+3-4 см) и плотная. Отмечаются изменения других органов, как при коллагенозах (полиартралгии, гломерулонефрит, плеврит). Более часто возникают лихорадка, сыпь на коже. В крови могут выявляться LE-клетки. Характерны гормональные нарушения. Наиболее частым исходом является цирроз, может встречаться гепатокарцинома, крайне редко выздоровление по типу компенсированного цирроза.
Хронический гепатит с холестазом встречается редко, обычно в связи с приемом ряда лекарственных препаратов (производные фенотиазида, анаболические стероиды и пр.). Самочувствие больных длительное время не страдает, интоксикации нет. Печень выступает из-под края реберной дуги на 2-4 см, спленомегалии может не быть. Основные жалобы - кожный зуд и желтуха, причем кожный зуд появляется раньше (иногда на несколько месяцев или лет). Затем отмечается резкий рост билирубина в сыворотке крови (до 300 мкмоль/л и более) и активности ферментов. Исходом является билиарный цирроз печени.

Диагностика, дифференциальная диагностика

Критерии ранней диагностики хронических гепатитов:
1. Стойкая гепатомегалия (печень плотная, реже болезненная).
2. Стойкая спленомегалия.
3. Постоянное или периодическое повышение активности ферментов, билирубина, b-липопротеидов, показателей тимоловой пробы, прогрессирующая диспротеинемия, гипергаммаглобулинемия, снижение сулемового титра, часто обнаружение маркеров гепатита В, С, Д, F и G.
Хронический гепатит В: при обострении в сыворотке крови выявляют HBsAg, HBeAg, ДИК-HBV и анти-НВс JgM; в период ремиссии - HBsAg, анти-НВе, анти-НВс и непостоянно ДНК-НВV. Постоянно в печени и сыворотке крови обнаруживают HBsAg и анти-НВе JgG. При гистологическом исследовании биоптатов печени находят ДНК-НВV и антигены вируса. Критерием выздоровления считают наличие в сыворотке крови анти-HBs, анти-НВе и анти-НВс JgG и отсутствие в ткани печени ДИК-HBV и вирусных антигенов.
Хронические гепатиты С, F, G диагностируются обнаружением вирусных РНК в сыворотке крови и тканях печени методом ПЦР. Подтверждается выявлением общих антивирусных антител.
Хронический гепатит Д: в сыворотке крови выявляется вирусная PHК-HДV либо анти-НДV JgM и антиген вируса. Маркеры гепатита В (HBeAg, анти-НВс JgM и ДНК-НВV) не встречаются или слабо выражены. HBsAg при этом выявляют практически в 100%.

Хронический гепатит с минимальной степенью активности
При биохимическом исследовании в сыворотке крови - повышение активности АлАТ, АсАТ в 1,5-2 раза. Билирубин обычно в норме, но крайне редко может повышаться за счет прямой фракции. Тимоловая проба, протромбиновый индекс в норме или незначительно изменены. Гипергаммаглобулинемия (22-24%) без диспротеинемии. Общий белок до 8,8-9,0 г/л.

Хронический гепатит с низкой степенью активности
При биохимическом исследовании в сыворотке крови АлАТ и АсАТ в 2,5 раза выше нормы. В биоптатах печени в 1/3 случаев гистологические изменения, характерные для гепатита с минимальной степенью активности патологического процесса в печени (по индексу гистологической активности Knodell).

Хронический гепатит с умеренной степенью активности
При биохимическом исследовании в сыворотке крови гипербилирубинемия, постоянное или временное резкое повышеиие активности АлАТ и АсАТ - в 5-10 раз больше нормы, повышены показатели тимоловой пробы. Количество общего белка более 9 г/л. Гипергаммаглобулинемия больше 20% с диспротеинемией.

Хронический гепатит с выраженной степенью активности При биохимическом исследовании в сыворотке крови гипербилирубинемия, постоянное или периодическое повышение активности АлАТ и АсАТ - в 10 раз выше нормы, гипергаммаглобулинемия, диспротеинемия. Повышены показатели тимоловой пробы и количество липопротеидов, снижены протромбиновый индекс и сулемовый титр.

Хронический гепатит с холестазом При биохимическом исследовании в сыворотке крови повышение активности АлАТ и АсАТ, выражен синдром холестаза - гипербилирубинемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, повышенная активность щелочной фосфотазы, гипергаммаглобулинемия и гиперферментемия.
Из дополнительных методов исследования применяют эхогепатографию, реогепатографию, пункционную биопсию печени (при завершении обследования в целях выявления степени активности процесса в печени).
Дифференциальная диагностика хронических гепатитов должна осуществляться с наследственными пигментными гепатозами, болезнью Вильсона - Коновалова и другими наследственно обусловленными болезнями обмена веществ (гликогеноз, тирозиноз, амилоидоз и пр.), с фиброхолангиокистозом, или врожденным фиброзом, жировым гепатозом, системными коллагенозами.

Лечение

Вне обострения больные в лечений не нуждаются. Диетотерапия с полным исключением жареных блюд, грибов, консервированных, копченых и вяленых продуктов, изделий из шоколада, крема и сдобного теста, спиртного. Следует ограничить количество потребляемых животных жиров. Прием пищи - 4-5 раз в день. Соблюдение режима. При обострении лечение только в стационаре. К средствам базисной терапии относятся диета № 5, витаминные препараты (С, Р, Е и др.), биопрепараты для восстановления нормальной микрофлоры кишечника (бификол, коли-, бифидобактерии), ферменты (фестал, энзистал, панкреатин и др.), гепатопротекторы (цитохром С, гептрал, гепарген, силибор, карсил, рибоксин, Эссенциале, гепалиф и др.), фитотерапия травами с противовирусным (зверобой, календула) и спазмолитическим действием (чертополох, мята, спорыш и др.).
При выраженной интоксикации и значительном повышении биохимических показателей цитолиза используют 10%-ный раствор альбумина, плазму или свежезамороженную плазму внутривенно, обменное переливание свежегепаринизированной крови, плазмофорез, гемосорбцию.
При развитии холестаза применяются адсорбенты желчных кислот (холестирамин, билигнин), адсорбенты (полифепам, карболен, ваулен), препараты ненасыщенных жирных кислот (урсофальк, хенофальк и др.).
При аутоиммунном поражении назначают иммунодепрессанты в небольших дозах, азатиоприн (имуран), делагил, глюкокортикоиды 20-40 мг/сут, а также плазмосорбцию.
При хронических вирусных гепатитах используют противовирусные средства и иммуномодуляторы: аденинарабиназид (АРА-А) в разных дозах - от 5 до 15 мг/кг веса в сутки и более - 200 мг/кг веса в сутки; амиксин синтетические нуклеозиды (ретровир - 600 мг/сут, зальцитабин - 2,25 мг/сут, фамцикловир - 750 мг/сут, рибавирин - 1000-1200 мг/сут); интерфероны (роферон А, интрон А, Виферон).

Диспансеризация

После выписки из стационара больных с выявленным хроническим гепатитом передают под диспансерное наблюдение гастроэнтерологу поликлиники или в гепатологический центр. Осмотр и контроль функциональных проб печени первоначально
1 раз в месяц, при стойкой ремиссии более 3 месяцев наблюдение может осуществляться 1 раз в 3-6 месяцев. Динамическое наблюдение с регулярной коррекцией диеты, режима, назначением противорецидивного лечения (гепатопротекторы, витамины, желчегонные средства). При частых обострениях и высокой активности процесса целесообразен перевод больного на инвалидность. Осмотр узких специалистов (гематолога, невропатолога, эндокринолога и др.) по показаниям.
Санаторно-курортное лечение осуществляется только в стадии ремиссий в местных санаториях. На курорты Минеральных Вод, Боржоми, Трускавец можно направлять только в стадии стойкой ремиссии.

Купить дешевые лекарства от гепатита С

Сотни поставщиков везут Софосбувир, Даклатасвир и Велпатасвир из Индии в Россию. Но доверять можно лишь немногим. В их числе интернет-аптека с безупречной репутацией IMMCO.ru . Избавьтесь от вируса гепатита С навсегда всего за 12 недель. Качественные препараты, быстрая доставка, самые дешевые цены.

Гепатитами называют острые и хронические воспалительные заболевания печени, носящие не очаговый, а распространенный характер. У разных гепатитов способы заражения различные, отличаются они также по скорости прогрессирования болезни, клиническим проявлениям, способам и прогнозам терапии. Даже симптоматика у различных видов гепатитов разная. Причем одни симптомы проявляются сильнее, чем другие, что определяется видом гепатита.

Главные симптомы

1. Желтушность. Симптом встречается часто и обусловлен тем, что в кровь больного при повреждениях печени попадает билирубин. Кровь, циркулируя по организму, разносит его по органам и тканям, окрашивая их в желтый цвет.
2. Появление боли в районе правого подреберья. Возникает она из-за увеличения размеров печени, приводящих к появлению болей, которые бывают тупыми и длительными или же носят приступообразный характер.
3. Ухудшение самочувствия, сопровождаемое повышением температуры, головными болями, головокружением, расстройством пищеварения, сонливостью и вялостью. Все это следствие действия на организм билирубина.

Гепатиты острые и хронические

Гепатиты у больных имеют острую и хроническую формы. В острой форме они проявляются в случае вирусного поражения печени, а также, если имело место отравление разными видами ядов. При острых формах течения болезни состояние больных быстро ухудшается, что способствует ускоренному развитию симптомов.

При такой форме заболевания вполне возможны благоприятные прогнозы. За исключением ее превращения в хроническую. В острой форме болезнь легко диагностируется и проще лечится. Невылеченный острый гепатит легко развивается в хроническую форму. Иногда при сильных отравлениях (например, алкоголем) хроническая форма возникает самостоятельно. При хронической форме гепатитов происходит процесс замещения соединительной тканью клеток печени. Выражен он слабо, идет медленно, а потому иногда остается недиагностированным до момента возникновения цирроза печени. Хронический гепатит лечится хуже, да и прогноз его излечения менее благоприятный. При остром течении заболевания значительно ухудшается самочувствие, развивается желтушность, появляется интоксикация, снижается функциональная работа печени, в крови увеличивается содержание билирубина. При своевременном выявлении и эффективном лечении гепатитов в острой форме пациент чаще всего выздоравливает. При продолжительности заболевания более шести месяцев гепатиты переходят в хроническую форму. Хроническая форма болезни приводит к серьезным нарушениям в организме - увеличиваются селезенка и печень, нарушается метаболизм, возникают осложнения в виде цирроза печени и онкологических образований. Если у больного пониженный иммунитет, схема терапии подобрана неправильно или имеется алкогольная зависимость, то переход гепатита в хроническую форму угрожает жизни пациента.

Разновидности гепатитов

Гепатит имеет несколько видов: А, B, C, D, E, F, G, их называют еще вирусными гепатитами, так как причиной их возникновения является вирус.

Гепатит А

Эту разновидность гепатита называют еще болезнью Боткина. Она имеет инкубационный период, длящийся в течение от 7 дней и до 2 месяцев. Ее возбудитель - РНК-вирус - может передаваться от больного человека здоровому при помощи некачественных продуктов и воды, контакта с бытовыми предметами, которыми пользовался больной. Гепатит А возможен в трех формах, их подразделяют по силе проявления заболевания:

• при острой форме с желтухой серьезно повреждается печень;
• при подострой без желтухи можно говорить о более легком варианте болезни;
• при субклинической форме можно даже не заметить симптомов, хотя зараженный является источником вируса и способен заражать других.

Гепатит В

Эту болезнь называют еще сывороточным гепатитом. Сопровождается увеличением печени и селезенки, появлением болей в суставах, рвоты, температуры, поражением печени. Протекает либо в острой, либо в хронической формах, что определяется состоянием иммунитета заболевшего. Пути заражения: во время инъекций с нарушением санитарных правил, половых контактов, во время переливания крови, применения плохо продезинфицированных мединструментов. Длительность инкубационного периода 50 ÷ 180 дней. Заболеваемость гепатитом В снижается при использовании вакцинации.

Гепатит С

Данный вид болезни относится к наиболее тяжелым заболеваниям, так как часто сопровождается циррозом или раком печени, приводящим впоследствии к смертельному исходу. Заболевание плохо поддается терапии, и более того, переболев один раз гепатитом С, человек повторно может подвергнуться заражению этим же недугом. Излечить ВГС непросто: после заболевания гепатитом С в острой форме 20% заболевших выздоравливают, а у 70% больных организм самостоятельно не в состоянии излечиться от вируса, и заболевание становится хроническим. Установить причину, по которой одни излечиваются сами, а другие нет, пока не удалось. Хроническая форма гепатита С сама не исчезнет, в потому нуждается в проведении терапии. Диагностику и лечение острой формы ВГС проводит врач-инфекционист, хронической формы заболевания - гепатолог или гастроэнтеролог. Заразиться можно во время переливания плазмы или крови от зараженного донора, при использовании некачественно обработанных мединструментов, половым путем, а больная мать передает инфекцию ребенку. Вирус гепатита С (ВГС) стремительно распространяется по миру, число больных уже давно превысило полторы сотни миллионов человек. Ранее ВГС плохо поддавался терапии, но теперь заболевание можно вылечить, используя современные антивирусники прямого действия. Только терапия эта достаточно дорогостояща, а потому по карману далеко не каждому.

Гепатит D

Этот вид гепатита D возможен только при коинфекции с вирусом гепатита В (коинфекция - случай заражения одной клетки вирусами различных видов). Его сопровождает массовое поражение печени и острое течение болезни. Пути заражения - попадание вируса болезни в кровь здорового человека от вирусоносителя или заболевшего человека. Инкубационный период тянется 20 ÷ 50 дней. Внешне течение болезни напоминает гепатит В, но форма его более тяжелая. Может стать хроническим, перейдя потом в цирроз. Возможно проведение вакцинации, аналогичной применяемой при гепатите В.

Гепатит Е

Слегка напоминает гепатит А течением и механизмом передачи, так как точно также передается через кровь. Его особенностью является возникновение молниеносных форм, вызывающих смертельный исход за срок, не превышающий 10 дней. В остальных случаях его удается эффективно излечивать, да и прогноз на выздоровление чаще всего благоприятный. Исключением может быть беременность, так как риск потерять ребенка приближается к 100%.

Гепатит F

Этот вид гепатита исследован пока недостаточно. Известно только, что болезнь вызывается двумя разными вирусами: один выделили из крови доноров, второй обнаружили в фекалиях больного, получившего гепатит после переливания крови. Признаки: появление желтухи, лихорадки, асцита (скопления жидкости в брюшной полости), увеличение размеров печени и селезенки, возрастание уровней билирубина и печеночных ферментов, возникновение изменений в моче и кале, а также общая интоксикация организма. Результативных методов терапии гепатита F пока не разработано.

Гепатит G

Эта разновидность гепатита похожа на гепатит С, но не столь опасна, так как не способствует возникновению цирроза и рака печени. Цирроз может появиться только в случае коинфекции гепатитов G и С.

Диагностика

Вирусные гепатиты по своей симптоматике похожи один на другой, точно также как и на некоторые иные вирусные инфекции. По этой причине точно установить диагноз у заболевшего бывает затруднительно. Соответственно для уточнения вида гепатита и правильного назначения терапии требуются лабораторные анализы крови, позволяющие выявить маркеры - показатели, индивидуальные для каждого вида вируса. Выявив наличие таких маркеров и их соотношение, можно определить стадию заболевания, его активность и возможный исход. С целью отслеживания динамики процесса, спустя промежуток времени обследования повторяют.

Как лечат гепатит С

Современные схемы лечения хронических форм ВГС сводятся к комбинированной противовирусной терапии, включающей антивирусники прямого действия типа софосбувира, велпатасвира, даклатасвира, ледипасвира в различных сочетаниях. Иногда для усиления эффективности к ним добавляются рибавирин и интерфероны. Такое сочетание действующих веществ останавливает репликацию вирусов, спасая печень от их разрушительного воздействия. Подобная терапия обладает рядом недостатков:

1. Стоимость лекарств для борьбы с вирусом гепатита высока, приобрести их сможет далеко не каждый.
2. Прием отдельных препаратов сопровождается неприятными побочными эффектами, в том числе повышением температуры, тошнотой, диареей.

Продолжительность лечения хронических форм гепатита занимает от нескольких месяцев до года в зависимости от генотипа вируса, степени поражения организма и используемых препаратов. Поскольку гепатит С в первую очередь поражает печень, пациентам требуется соблюдать строгую диету.

Особенности генотипов ВГС

Гепатит С относится к числу наиболее опасных вирусных гепатитов. Заболевание вызывается РНК-содержащим вирусом, получившим название Flaviviridae. Вирус гепатита С называют еще «ласковый убийца». Столь нелестный эпитет он получил из-за того, что на начальном этапе болезнь не сопровождается вообще никакими симптомами. Отсутствуют признаки классической желтухи, нет и болезненности в районе правого подреберья. Выявить наличие вируса удается не ранее, чем через пару месяцев после инфицирования. А до этого полностью отсутствует реакция иммунной системы и в крови невозможно обнаружить маркеры, а потому и провести генотипирование нет возможности. К особенности ВГС относится также то, что после попадания в кровь в процессе размножения вирус начинает стремительно мутировать. Такие мутации мешают иммунной системе зараженного подстраиваться и бороться с болезнью. В результате болезнь может несколько лет протекать без всяких симптомов, вслед за чем почти срезу появляется цирроз или злокачественная опухоль. Причем в 85% случаев заболевание из острой формы переходит в хроническую. У вируса гепатита С есть важная особенность – разнообразие генетического строения. Фактически гепатит С является совокупностью вирусов, классифицируемых в зависимости от вариантов их строения и подразделяемых на генотипы и подтипы. Генотип - это сумма генов, кодирующих наследственные признаки. Пока медицине известны 11 генотипов вируса гепатита С, имеющих собственные подтипы. Генотип обозначают цифрами от 1 до 11 (хотя в клинических исследованиях используют в основном генотипы 1 ÷ 6), а подтипы, используя буквы латинского алфавита:

• 1a, 1b и 1с;
• 2a, 2b, 2с и 2d;
• 3a, 3b, 3с, 3d, 3e и 3f;
• 4a, 4b, 4с, 4d, 4e, 4f, 4h, 4i и 4j;

В разных странах генотипы ВГС распространены по-разному, например, в России наиболее часто можно встретить с первого по третий. От разновидности генотипа зависит тяжесть протекания болезни, они определяют схему терапии, ее продолжительность и результат лечения.

Как по планете распространены штаммы ВГС

По территории земного шара генотипы гепатита С распространены разнородно, причем чаще всего можно встретить генотипы 1, 2, 3, а по отдельным территориям это выглядит так:

• в Западной Европе и в ее восточных регионах наиболее часто встречаются генотипы 1 и 2;
• в США - подтипы 1a и 1b;
• в северной части Африки самым распространенным является генотип 4.

В зоне риска возможного заражения ВГС находятся люди с заболеваниями крови (опухоли кроветворной системы, гемофилия и др.), а также больные, лежащие на излечении в отделениях диализа. Наиболее распространенным по странам мира считается генотип 1 - на его долю приходится ~50% от общего числа заболевших. На втором месте по распространенности - генотип 3 с показателем чуть больше 30%. Распространение ВГС по территории России имеет существенные отличия от мирового или европейского вариантов:

• на генотип 1b приходится ~50% случаев;
• на генотип 3a ~20%,
• гепатитом 1a заражены ~10% больных;
• гепатит с генотипом 2 обнаружен у ~5% зараженных.

Но не только от генотипа зависят трудности терапии ВГС. На результативность лечения оказывают влияние еще и следующие факторы:

• возраст пациентов. Шанс на излечение у молодых значительно выше;
• женщинам вылечиться проще, чем мужчинам;
• немаловажна степень повреждения печени - благоприятность исхода выше при меньшем ее повреждении;
• величина вирусной нагрузки - чем меньше в организме вирусов на момент начала лечения, тем эффективнее терапия;
• вес больного: чем он выше тем сильнее усложняется лечение.

Потому и схему терапии выбирает лечащий врач, основываясь на вышеперечисленных факторах, генотипировании и рекомендациях EASL (Европейской ассоциации, занимающейся болезнями печени). Свои рекомендации EASL постоянно поддерживает в актуальном состоянии и по мере появления новых эффективных препаратов для лечения гепатита С корректирует рекомендуемые схемы терапии.

Кто находится в зоне риска по заражению ВГС?

Как известно вирус гепатита С передается через кровь, а потому с наибольшей вероятностью заразиться могут:

• пациенты, которым делают переливание крови;
• больные и клиенты в стоматологических кабинетах и медучреждених, где ненадлежащим образом стерилизуют мединструменты;
• из-за нестерильных инструментов может оказаться опасным посещение маникюрного и косметического салонов;
• от плохо обработанных инструментов могут пострадать также любители пирсинга и татуировок,
• велик риск инфицирования у тех, кто употребляет наркотики из-за многократного употребления нестерильных игл;
• плод может инфицироваться от матери, зараженной гепатитом С;
• при половом акте инфекция также может попасть в организм здорового человека.

Чем лечат гепатит С?

Вирус гепатита С не зря считали «ласковым» вирусом-убийцей. Он способен годами не проявлять себя, после чего внезапно обнаружиться в виде осложнений, сопровождаемых циррозом или раком печени. А ведь диагноз ВГС поставили более чем 177 млн. человек в мире. Лечение, которое применяли до 2013 г., сочетавшее инъекции инетрферона и рибавирин, давало больным шанс на исцеление, не превышавший 40-50%. Да к тому же сопровождалось оно серьезными и мучительными побочными эффектами. Ситуация изменилась летом 2013 г. после того, как фармгигантом из США Gilead Sciences было запатентовано вещество софосбувир, выпускавшееся в виде препарата под брендом Sovaldi, в состав которого входило 400 мг лекарственного средства. Он стал первым противовирусным препаратом прямого действия (ПППД), предназначенным для борьбы с ВГС. Итоги клинических испытаний sofosbuvir порадовали медиков результативностью, которая достигала в зависимости от генотипа величины 85 ÷ 95%, при этом продолжительность курса терапии по сравнению с лечением интерферонами и рибавирином сократилась более чем вдвое. И, хотя запатентовала софосбувир фармкомпания Gilead, синтезирован он был в 2007 г. Майклом София, работником компании Pharmasett, приобретенной впоследствии Gilead Sciences. От фамилии Майкла синтезированное им вещество получило название sofosbuvir. Сам же Майкл София вместе с группой ученых, сделавших ряд открытий, раскрывших природу ВГС, что позволило создать эффективный препарат для его лечения, получил премию Ласкера-Дебейки по клиническим медицинским исследованиям. Ну а прибыль от реализации нового эффективного средства почти вся в основном досталась Gilead, установившей на Совалди монопольно высокие цены. Тем более, что свою разработку компания защитила спецпатентом, согласно которому Gilead и некоторые ее партнерские компании стали обладателями исключительного права на изготовление оригинального ПППД. В результате прибыли Gilead только за первые два года реализации препарата многократно перекрыли все затраты, которые компания понесла на приобретение Pharmasett, получение патента и последующие клинические испытания.

Что такое Софосбувир?

Эффективность этого лекарственного средства в борьбе с ВГС оказалась столь высока, что сейчас практически ни одна схема терапии не обходится без его применения. Софосбувир не рекомендуют применять в качестве монотерапии, но при комплексном использовании он показывает исключительно высокие результаты. Первоначально препарат применяли в сочетании с рибавирином и интерфероном, что позволяло в неосложненных случаях добиваться излечения всего за 12 недель. И это при том, что терапия только интерфероном и рибавирином была в два раза менее результативна, да и продолжительность ее порой превышала 40 недель. После 2013 г. каждый последующий год приносил известия о появлении все новых и новых лекарственных средств, успешно сражающихся с вирусом гепатита С:

• в 2014 появился даклатасвир;
• 2015 стал годом рождения ледипасвира;
• 2016 обрадовал созданием велпатасвира.

Даклатасвир выпустила компания Bristol-Myers Squibb в виде препарата Daklinza, содержащего 60 мг действующего вещества. Два следующих вещества созданы были силами ученых Gilead, а поскольку ни одно из них не годилось для монотерапии, применяли лекарственные средства только в сочетании с sofosbuvir. Для облегчения проведения терапии Gilead предусмотрительно вновь созданные лекарства выпустила сразу же в сочетании с софосбувиром. Так появились препараты:

• Harvoni, сочетающий софосбувир 400 мг и ледипасвир 90 мг;
• Epclusa, в которую входили sofosbuvir 400 мг и velpatasvir 100 мг.

При терапии с применением даклатасвира принимать приходилось два различных препарата Совалди и Даклинзу. Каждое из парных сочетаний действующих веществ применялось для лечения определенных генотипов ВГС согласно схемам терапии рекомендованным EASL. И только сочетание софосбувира с велпатасвиром оказалось пангенотипным (универсальным) средством. Эпклюса излечивала все генотипы гепатита С практически с одинаково высокой результативностью приблизительно 97 ÷ 100%.

Появление дженериков

Клинические испытания подтверждали результативность лечения, но у всех этих высокоэффективных лекарств был один существенный недостаток - слишком высокие цены, не позволяющие их приобрести основной массе заболевших. Монопольно высокие цены на продукцию, установленные Gilead, вызвали возмущения и скандалы, что заставило патентодержателей пойти на определенные уступки, предоставив некоторым компаниям из Индии, Египта и Пакистана лицензии на производство аналогов (дженериков) столь эффективных и востребованных препаратов. Причем борьбу с патентодержателями, предлагающими для лечения препараты по необъективно завышенным ценам, возглавила Индия, как страна, в которой проживают миллионы больных гепатитом С в хронической форме. В результате этой борьбы - Gilead выдала 11 индийским компаниям лицензии и патентные разработки для самостоятельного выпуска сначала софосбувира, а потом и других своих новых препаратов. Получив лицензии, индийские производители быстро наладили изготовление дженериков, присваивая выпускаемым препаратам собственные торговые наименования. Так появились сначала дженеркики Sovaldi, потом и Daklinza, Harvoni, Epclusa, а Индия стала мировым лидером по их производству. Индийские производители по лицензионному соглашению выплачивают 7% заработанных средств в пользу патентодержателей. Но даже с этими выплатами стоимость выпускаемых в Индии дженериков оказалась в десятки раз меньше, чем у оригиналов.

Механизмы действия

Как уже сообщалось выше, появившиеся новинки терапии ВГС относятся к ПППД и воздействуют непосредственно на вирус. Тогда как применяемые ранее для лечения интерферон с рибавирином усиливали иммунную систему человека, помогая организму противостоять заболеванию. Каждое из веществ действует на вирус по-своему:

1. Sofosbuvir блокирует РНК-полимеразу, тормозя тем самым репликацию вируса.

1. Даклатасвир, ледипасвир и велпатасвир являются ингибиторами NS5A, мешающими распространению вирусов и их проникновению в здоровые клетки.

Такое направленное воздействие позволяет успешно бороться с ВГС, применяя для терапии софосбувир в паре с daklatasvir, ledipasvir, velpatasvir. Иногда для усиления воздействия на вирус к паре добавляют третий компонент, в качестве которого чаще всего выступает рибавирин.

Производители дженериков из Индии

Фармкомпании страны воспользовались предоставленными им лицензиями, и теперь Индия выпускает следующие дженерики Sovaldi:

• Hepcvir - изготовитель Cipla Ltd.;
• Hepcinat - Natco Pharma Ltd.;
• Cimivir - Biocon ltd. & Hetero Drugs Ltd.;
• MyHep - производитель Mylan Pharmaceuticals Private Ltd.;
• SoviHep - Zydus Heptiza Ltd.;
• Sofovir - изготовитель Hetero Drugs Ltd.;
• Resof - производит компания Dr Reddy’s Laboratories;
• Virso - выпускает Strides Arcolab.

Изготавливают в Индии также и аналоги Даклинзы:

• Natdac от Natco Pharma;
• Dacihep от Zydus Heptiza;
• Daclahep от Hetero Drugs;
• Dactovin от Strides Arcolab;
• Daclawin от Biocon ltd. & Hetero Drugs Ltd.;
• Mydacla от Mylan Pharmaceuticals.

Вслед за Gilead индийские производители лекарств освоили также производство Harvoni, в результате чего появились такие дженерики:

• Ledifos - выпускает Hetero;
• Hepcinat LP - Natco;
• Myhep LVIR - Mylan;
• Hepcvir L - Cipla Ltd.;
• Cimivir L - Biocon ltd. & Hetero Drugs Ltd.;
• LediHep - Zydus.

И уже в 2017 году было освоено производство следующих индийских дженериков Эпклюсы:

• Velpanat выпустила фармкомпания Natco Pharma;
• выпуск Velasof освоила Hetero Drugs;
• SoviHep V начала производить компания Zydus Heptiza.

Как видите, индийские фармкомпании не отстают от американских производителей, достаточно оперативно осваивая вновь разработанные ими препараты, соблюдая при этом все качественные, количественные и лечебные характеристики. Выдерживая в том числе и фармакокинетическую биоэквивалентность по отношению к оригиналам.

Требования к дженерикам

Дженериком называют препарат, способный по основным фармакологическим свойствам заменить лечение дорогими оригинальными лекарствами с патентом. Выпускать их могут как при наличии, так и при отсутствии лицензии, только ее наличие делает выпускаемый аналог лицензионным. В случае выдачи лицензии индийским фармкомпаниям, Gilead обеспечила для них также и технологию производства, предоставив владельцам лицензии права на самостоятельную ценовую политику. Чтобы аналог лекарственного средства считался дженериком, он должен соответствовать ряду параметров:

1. Необходимо соблюдать соотношение по важнейшим фармацевтическим компонентам в препарате по качественному, а также количественному нормативам.

1. Следует придерживаться выполнения соответствующих международных норм.

1. Требуется обязательное соблюдение надлежащих условий производства.

1. В препаратах следует выдержать соответствующий эквивалент параметров всасывания.

Стоит отметить, что на страже обеспечения доступности медикаментов стоит ВОЗ, стремящаяся с помощью бюджетных дженериков заместить ими дорогостоящие брендированные лекарственные средства.

Египетские дженерики софосбувира

В отличие от Индии, фармкомпании Египта не выбились в мировые лидеры по производству джененриков от гепатита С, хотя и они освоили производство аналогов sofosbuvir. Правда, в основной массе выпускаемые ими аналоги являются нелицензионными:

• MPI Viropack, производит препарат Marcyrl Pharmaceutical Industries — один из самых первых египетских дженериков;

• Heterosofir, выпускает компания Pharmed Healthcare. Является единственным лицензионным дженериком в Египте . На упаковке под голограммой запрятан код, позволяющий проконтролировать оригинальность препарата на сайте производителя, исключив тем самым его подделку;

• Grateziano, изготавливаемый Pharco Pharmaceuticals;

• Sofolanork, производимый Vimeo;

• Sofocivir, выпускаемый ZetaPhar.

Дженерики для борьбы с гепатитом из Бангладеш

Еще одной страной, в больших объемах производящая дженерики против ВГС, является Бангладеш. Причем этой стране даже не требуются лицензии на производство аналогов брендированных лекарственных средств, так как до 2030 г. ее фармацевтическим компаниям разрешено выпускать такие медпрепараты без наличия соответствующих лицензионных документов. Наиболее известной и оборудованной по последнему слову техники является фармкомпания Beacon Pharmaceuticals Ltd. Проект производственных мощностей ее создавался европейскими специалистами и соответствует мировым стандартам. Beacon выпускает следующие дженерики для терапии вируса гепатита С:

• Soforal - дженерик софосбувира, содержит активного вещества 400 мг. В отличие от традиционных упаковок во флаконы по 28 штук, Софорал выпускают в виде блистеров по 8 таблеток в одной пластине;
• Daclavir - дженерик даклатасвира, одна таблетка препарата содержит 60 мг действующего вещества. Выпускают его также в виде блистеров, но в каждой пластинке содержится по 10таблеток;
• Sofosvel - дженерик Epclusa, содержит sofosbuvir 400 мг и velpatasvir 100 мг. Пангенотипный (универсальный) препарат, эффективен при терапии ВГС генотипов 1 ÷ 6. И в этом случае нет привычной упаковки во флаконы, таблетки упакованы в блистеры по 6 штук в каждой пластине.
• Darvoni - комплексный препарат, сочетающий в себе софосбувир 400 мг и даклатасвир 60 мг. При необходимости сочетать терапию sofosbuvir с daklatasvir, применяя препараты других производителей, необходимо принимать по таблетке каждого вида. А Beacon соединила их в одну пилюлю. Упаковывается Дарвони в блистеры по 6 таблеток в одной пластинке, отправляется только на экспорт.

При покупке препаратов от Beacon из расчета на курс терапии следует учесть оригинальность их упаковки, чтобы приобрести необходимое для лечения количество. Самые известные индийские фармкомпании Как было указано выше, после получения фармкомпаниями страны лицензий на выпуск дженериков для терапии ВГС, Индия превратилась в мирового лидера по их производству. Но среди множества всех компаний стоит отметить несколько, продукция которых в России пользуется наибольшей известностью.

Natco Pharma Ltd.

Наиболее популярна фармкомпания Natco Pharma Ltd., препараты которой спасли жизни нескольким десяткам тысяч заболевших хронической формой гепатита С. Она освоила выпуск практически всей линейки антивирусных лекарственных средств прямого действия, включая софосбувир с даклатасвиром и ледипасвир с велпатасвиром. Появилась Natco Pharma в 1981 г. в городе Хайдарабаде с первоначальным капиталом 3,3 млн. рупий, тогда количество работающих составляло 20 человек. Сейчас в Индии на пяти предприятиях Натко работает 3,5 тыс. человек, а ведь есть еще филиалы в других странах. Кроме производственных подразделений в компании имеются хорошо оснащенные лаборатории, позволяющие заниматься разработкой современных медпрепаратов. Среди ее собственных разработок стоит отметить лекарства для борьбы с онкологическими заболеваниями. Одним из наиболее известных препаратов в этой сфере, считается Veenat, выпускаемый с 2003 г. и применяемый при лейкемии. Да и выпуск дженериков для лечения вируса гепатита С относится к приоритетному направлению деятельности Natco.

Hetero Drugs Ltd.

Эта компания своей целью поставила выпуск дженериков, подчинив этому стремлению собственную сеть производств, включающих в себя заводы с филилалами и офисы с лабораториями. Производственная сеть Hetero заточена на выпуск лекарственных средств по получаемым компанией лицензиям. Одним из направлений ее деятельности являются медпрепараты, позволяющие бороться с серьезными вирусными заболеваниями, лечение которых для многих больных стало невозможным из-за высокой стоимости оригинальных лекарств. Приобретаемая лицензия позволяет Гетеро оперативно приступить к выпуску дженериков, продаваемых потом по доступной для пациентов цене. Создание Hetero Drugs относится к 1993 году. За прошедшие 24 года на территории Индии появился десяток заводов и несколько десятков производственных подразделений. Наличие собственных лабораторий позволяет компании проводить опытные работы по синтезу веществ, что способствовало расширению производственной базы и активному экспорту лекарств в зарубежные государства.

Zydus Heptiza

Zydus - индийская компания, поставившая своей целью формирование здорового общества, за которым, по мнению ее владельцев, последует изменение в лучшую сторону качества жизни людей. Цель благородная, а потому для ее достижения компания ведет активную просветительскую деятельность, затрагивающую беднейшие слои населения страны. В том числе и путем бесплатной вакцинации населения от гепатита В. Зидус по объемам выпускаемой продукции на индийском фармацевтическом рынке находится на четвертом месте. К тому же 16 ее препаратов попали в перечень 300 важнейших лекарственных средств индийской фармотрасли. Продукция Zydus востребована не только на внутреннем рынке, ее можно найти в аптеках 43 государств нашей планеты. А производимый на 7 предприятиях ассортимент лекарств превышает 850 препаратов. Одно из самых мощных ее производств находится в штате Гуджарат и относится к крупнейшим не только в Индии, но также и в Азии.

Терапия ВГС 2017

Схемы лечения гепатита С для каждого пациента выбираются врачом индивидуально. Для правильного, эффективного и безопасного подбора схемы врачу необходимо знать:

• генотип вируса;
• продолжительность болезни;
• степень поражения печени;
• наличие /отсутствие цирроза, сопутствующей инфекции (например, ВИЧ или другого гепатита), негативного опыта предыдущего лечения.

Получив эти данные после проведения цикла анализов, врач на базе рекомендаций EASL выбирает оптимальный вариант терапии. Рекомендации EASL из года в год корректируются, в них добавляются вновь появившиеся лекарственные средства. Перед тем, как рекомендовать новые варианты терапии, их представляют на рассмотрение Конгресса или специального заседания. В 2017 г. спецзаседание EASL рассматривало в Париже обновления рекомендуемых схем. Было принято решение полностью прекратить использовать в Европе при лечении ВГС интерфероновую терапию. Кроме того не осталось ни одной рекомендованной схемы, использующей один единственный препарат прямого действия. Приводим несколько рекомендуемых вариантов схем лечения. Все они даны исключительно для ознакомления и не могут стать руководством к действию, так как назначение терапии может дать только врач, под наблюдением которого она и будет потом проходить.

1. Возможные схемы лечения, предложенные EASLв случае моноинфекции гепатита С или сопутствующей инфекции ВИЧ+ВГС у больных, не имеющих цирроза и не проходивших ранее лечения:

• для лечения генотипов 1a и 1b можно использовать:

— sofosbuvir + ledipasvir, без рибавирина, продолжительность 12 недель; — софосбувир + даклатасвир, тоже без рибавирина, срок лечение 12 недель; — или же sofosbuvir + velpatasvir без рибавирина, длительность курса 12 недель.

• при терапии генотипа 2 применяют без рибавирина в течение 12 недель:

— sofosbuvir + dklatasvir; — или же софосбувир + велпатасвир.

• при лечении генотипа 3 без применения рибавирина при сроке терапии 12 недель используют:

— софосбувир + даклатасвир; — или же sofosbuvir + velpatasvir.

• при терапии генотипа 4 можно без рибавирина в течение 12 недель применять:

— sofosbuvir + ledipasvir; — софосбувир + даклатасвир; — или же sofosbuvir + velpatasvir.

1. Рекомендованные EASL схемы терапии при моноинфекции гепатита С или сопутствующей инфекции ВИЧ/ВГС у больных, имеющих компенсированный цирроз, ранее не лечившихся:

• для лечения генотипов 1a и 1b можно использовать:

— sofosbuvir + ledipasvir с рибавирином, продолжительность 12 недель; — или же 24 недели без рибавирина; — и еще один вариант - 24 недели с рибавирином при неблагоприятном прогнозе ответа; — софосбувир + даклатасвир , если без рибавирина, то 24 недели, а с рибавирином срок лечения 12 недель; — или же sofosbuvir + velpatasvir без рибавирина, 12 недель.

• при терапии генотипа 2 применяют:

— sofosbuvir + dklatasvir без рибавирина продолжительность 12 недель, а с рибавирином при неблагоприятном прогнозе - 24 недели; — или же софосбувир + велпатасвир без сочетания с рибавирином в течение 12 недель.

• при лечении генотипа 3 используют:

— софосбувир + даклатасвир в течение 24 недель с рибавирином; — или же sofosbuvir + velpatasvir опять же с рибавирином, срок лечения 12 недель; — как вариант возможен софосбувир + велпатасвир 24 недели, но уже без рибавирина.

• при терапии генотипа 4 применяют те же схемы, что и при генотипах 1a и 1b.

Как видите, на результат терапии оказывают влияние кроме состояния больного и особенностей его организма также еще и выбранная врачом комбинация назначенных лекарств. Кроме того, от выбранной медиком комбинации зависит и продолжительность лечения.

Лечение современными препаратами от ВГС

Принимают таблетки препаратов прямого антивирусного действия по назначению врача перорально раз в сутки. Их не делят на части, не жуют, а, запивают простой водой. Лучше всего делать это в одно и то же время, так поддерживается постоянная концентрация в организме активных веществ. Привязываться к срокам приема пищи не требуется, главное - не делать это на голодный желудок. Начав принимать препараты, обращайте внимание на самочувствие, так как в этот период проще всего заметить возможные побочные явления. У самих ПППД их не очень много, а вот у назначаемых в комплексе лекарств значительно меньше. Чаще всего побочные эффекты проявляются в виде:

• головных болей;
• рвоты и головокружения;
• общей слабости;
• ухудшения аппетита;
• боли в суставах;
• изменении био-химических показателей крови, выраженном в низком уровне гемоглобина, уменьшения тромбоцитов и лимфоцитов.

Побочные проявление возможны у небольшого числа пациентов. Но все равно обо всех замеченных недомоганиях следует ставить в известность лечащего врача для принятия им необходимых мер. Чтобы не возникло усиление побочных эффектов, следует исключить из употребления алкоголь и никотин, так как они вредно воздействуют на печень.

Противопоказания

В некоторых случаях прием ПППД исключен, касается это:

• индивидуальной сверхчувствительности больных к некоторым ингредиентам лекарственных средств;

• пациентов, не достигших 18 лет, так как нет точных данных об их воздействии на организм;

• женщин, вынашивающих плод и кормящих младенцев грудью;

• женщины должны применять надежные способы контрацепции во избежание зачатия в период проведения терапии. Причем распространяется это требование и на женщин, партнеры которых также проходят терапию ПППД.

Хранение

Хранят антивирусные препараты прямого действия в местах недоступных для детей и действия прямых солнечных лучей. Температура хранения должна находиться в интервале 15 ÷ 30ºС. Начиная прием препаратов, проверяйте их сроки изготовления и хранения, указываемые на упаковке. Просроченные препараты принимать запрещается. Как приобрести ПППД жителям России К сожалению, найти в российских аптеках индийские дженерики не удастся. Фармкомпания Gilead, предоставив лицензии на выпуск препаратов, предусмотрительно запретила их экспорт во многие страны. В том числе и во все европейские государства. Желающие приобрести бюджетные индийские дженерики для борьбы с гепатитом С могут воспользоваться несколькими путями:

• заказать их через российские интернет-аптеки и получить товар через несколько часов (или дней) в зависимости от места доставки. Причем в большинстве случаев даже предоплата не потребуется;
• заказать их через индийские интернет-магазины с доставкой на дом. Здесь понадобится предоплата в валюте, и время ожидания продлится от трех недель до месяца. Плюс добавится еще необходимость общения с продавцом на английском языке;
• отправиться в Индию и привезти препарат самостоятельно. На это тоже потребуется время, плюс языковый барьер, плюс сложности проверки оригинальности купленного в аптеке товара. Ко всему еще добавится проблема самостоятельного вывоза, требующая термоконтейнера, наличия заключения врача и рецепта на английском языке, а также копии чека.

Заинтересованные в приобретении лекарств люди решают сами, какой из возможных вариантов доставки выбрать. Только не забывайте, что в случае с ВГС благоприятный исход терапии зависит от быстроты ее начала. Здесь в прямом смысле промедление смерти подобно, а потому не стоит затягивать начало процедуры.